İMMÜNOLOJİ

İMMÜNOLOJİİMMÜNOLOJİ
Bağışıklık bilimi de denilen immünoloji, İngiliz hekim Edward Jenner’in iki yüz yıl önce yaptığı çalışmalardan doğdu. Jenner, ineklerde görülen ve çiçeğe benzeyen bir hastalığın döküntüsünden elde ettiği maddeyi bir çocuğa aşılamış, böylelikle onu çiçek virüsünün yol açtığı enfeksiyondan korumayı başarmıştır. Bu yöntem, 1879’da, Louis Pasteur tarafından tavuk kolerası için yeniden ele alınmış, daha sonra aşılama yöntemi, diğer enfeksiyon etkenlerine karşı da yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Günümüzde, immünoloji, organizmanın en önemli biyolojik sistemlerinden biri olan bağışıklık sistemini inceler. Bağışıklık sistemi sayesinde organizma, kendine yabancı olan maddeleri tanır ve içinde bulunduğumuz ortamda yer alan milyonlarca bakteri, virüs ve asalağı ayırt edebilir.
Yaşadığımız dış ortamda, insanlardaki dokuları oluşturan protein, lipit ve glüsit gibi organik maddelerden yapılmış mikroorganizmalar yaşar. Bununla birlikte, bağışıklık sistemimiz, virüsleri, bakterileri, asalakları bütün anormal ve yabancı hücreleri tahrip edebilir. Bunun için, organizmanın «kendisi» ile «kendisinden olmayan» ayrımım yapabilmesi gerekmektedir, tmmünologlar, bu olayı moleküler düzeyde açıklayabilmek için çeşitli kuramlar öne sürmüşlerdir. Yaşamın ilk dönemlerinde organizmada «kendisine karşı bir tolerans geliştiğinden, bağışıklık sistemi normal olarak organizmanın kendi yapı taşlarına karşı tepki göstermez.

Bağışıklık sisteminin bir belleği vardır: yok ettiği yabancı maddeleri beller ve hatırlar; onlarla yeniden karşılaştığında kendim daha hızlı ve daha etkin bir şekilde korur. Aşının temelini de işte bu özellik oluşturur.

Bazı durumlarda bağışıklık sisteminin çalışma düzeni bozulur ve organizma öz bileşenleri (yani, «kendisi») ile kendisini tehdit eden («yani, kendisi olmayan») molekülleri, birbirinden ayırt edemez. O zaman, özbağışıklık tepkileri ortaya çıkar. Bağışıklık sisteminin aşırı çalışması ve organizmanın zararsız etkenler de dahil olmak üzere, bütün yabancı maddelere tepki göstermesi durumundaysa alerji oluşur. Bağışıklık sistemi çalışmaz hale geldiğinde, organizmada «bağışıklık yetersizliğinden» söz edilir. AİDS (edinsel bağışıklık yetersizliği) örneğinde bir virüs, belli bir akyuvar çeşidine saldırarak onun işlevlerim bozar; bunun sonucunda da bağışıklık sistemi işlevim yapamaz hale gelerek organizma enfeksiyonlara karşı kendini savunma yeteneğini kaybeder.

Olağanüstü bir savunma mekanizması olan bağışıklık sisteminin incelenmesi, enfeksiyonlara, özbağışıklık hastalıklarına, bağışıklık yetersizliğine, alerjilere ve kanserlere karşı mücadele amacı güden pek çok tıbbî tedavi yönteminin gelişmesine yol açmıştır. Nitekim, yakın yıllarda tıp ve fizyoloji alanında verilen üç No-
bel Ödülü, büyük bir gelişme vaat eden bu genç ni immünolojiye hasredilmiştir: ödüllerin ilki, 19 şumu antijenleriyle ilgili çalışmalarından dolayı ı an Dausset ve Baruj Benacerraf’a; İkincisi 1984’te tikorlarla ilgili çalışmalarından dolayı Cesar M: Köhler’e, üçüncüsü 1987’de, immünoglobülin ge düzenlenmesi konusunda Tonegawa Susumu’ya

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ

Bağışıklık sisteminde görev alan hücreler ömü: levleri, çoğalma ve dönüşme yetenekleri açısındaı terir. Lökosit adı verilen bu hücreler, kemik iliğ soma dolaşıma katılarak kan ve lenfle bütün orga

Bağışıklık hücreleri

Bağışıklık hücreleri, embriyonun gelişimi sırası: kemik iliğinde ve işlevsiz hücreler içeren dölüt k pılır. Dölüt karaciğerinde yer alan ve bağışıklık hü me yeteneğine sahip olan bu hücrelere ana hücrel şamın ilk birkaç yılında, T lenfositlerinin öncül ana hücreler kemik iliğinden ayrılarak, boynun al loplu bir orgam meydana getirirler. Timüs adı ve: lenfosiderinin kaynağım oluşturur. Diğer ana hüı foit organları meydana getiren hücrelerle fagosito B lenfosideri gelişir. İlikle timüs «birincil lenfoit or larda meydana gelen hücreler, birtakım genetik c cunda yabancı maddeleri tanıma yeteneği kazam

Bağışıklık hücreleri birçok organa dağılmış hah bu organlar vücut için vazgeçilmez özellik taşım, rin veya lenf düğümlerinin çıkarılması, organİ2 yonlara karşı kendini savunabilme gücünde azaln Virüs ve bakterilerin çok çeşidi yollardan vücuı meydana getirebilecekleri enfeksiyonlardan koru nizma, pek çok savunma mekanizmaları geliştin yollarının, bağırsakların ve cinsiyet organlarının bile «lenfoit doku» halinde yapılanmış, bağışıklı yeteneğine sahip hücreler yaygın olarak bulunm, başka, özellikle, deride yabancı maddeleri (antiji lerine götürmekle görevli özgül hücreler vardır, B, düğümleri, bronş, bağırsak ve vajina mukozaların ku, bağırsaktaki Peyer plakları ve dalak «ikincil lı sayılır. Bağışıklık tepkileri, birincil lenfoit organlaı sitoz hücreleriyle çeşidi lenfosit gruplarının bulur leriyle karşılaştığı bu ikincil organlarda ortaya çık

Granülasyonlu hücreler. Kanla bütün dokul nülasyonlu cinsten hücreler (optik mikroskopla b, rinde birtakım granüller görüldüğü için bu adla ar Iimorf çekirdekli hücreler enfeksiyonlara karşı sav lini oluşturur: eozinofiller ve nötrofiller, mikroorg rine alarak, granüllerinin yardımıyla öldürürler. Bı teri çeperini parçalama ve sindirme yeteneğine sah ren küçük depolara benzetilebilir. Bazofillerse asa vunmada ve alerjik olaylarda görev alır.

Monosit cinsinden hücreler. Kanla dokulara t
Organizmanın bağışıklık tepkileri,

yabancı ve anormal hücrelerin ortadan kaldınlmasını sağlar. Bu fotoğrafta bir kanser hücresine saldıran öldürücü bir lenfosit görülmektedir (sonradan renklendirilmiş tarama elektron mikroskobu görüntüsü).
£dward Jenner’in portresi. Ingiliz tıp adamı Jenner, 1796’da, enfeksiyon hastalıklarından korunmada etkili bir yöntem olan aşıyı bulmuştur.
İÇİNDEKİLER

BAĞIŞIKLIK SÎSTEMÎ ORGANİZMANIN KENDİ MOLEKÜLLERİ VEYA DOKU UYUŞUMU ANTİJENLERİ KENDİNDEN OLMAYANIN («BEN» OLMAYANIN) TANINMASI ETKİ MEKANİZMALARI BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDEKİ DÜZENSİZLİKLER TIBBÎ UYGULAMALAR

da makrofaj adı verilen çok çeşitli ileri halinde farklılaşırlar. Makro-bancı mikroorganizmaları fagosi-yla tahrip ederler. Yabancı madde- ‘ . a ölü hücrelerin makrofaj tarafından \ k, onun salgıladığı çok zehirli madde- %

yle parçalanmasından ibaret olan doğal \ k tepkisine fagositoz adı verilir. Monosit \ n hücreler bu birincil savunma işlevinden \ v

izgül» bağışıklık tepkilerinin başlatılmasında \ ar rolü oynar: «Antijenin sunulması» ilk aşama- \ ıdirilen antijenin «immünojen» şeklinde lenfosit-jlmasına dayanır. Bu haberleşme evresini, antikorla-öldürücü hücrelerin ortaya çıkışı izler. Bu olaylarda gö-hücreler «antijen sunucu hücreler» adı altında toplanır.

)it soylu hücreler. Hücresel bağışıklığı sağlamakla yü-7 lenfositleri ikincil lenfoit organlara ulaşmadan önce ti-geçer. Embriyon evresinde ve yaşamın ilk yıllarında ti-k sayıda hücre içerir. Buna karşılık erişkinde, timüsü n ana hücre sayısı giderek azalır. T lenfositleri, timüsteki ;unucu hücrelerle karşılaştıklarında yabancı maddeleri ta-elliği kazanırlar. Bu lenfositler kanla ikincil lenfoit organ-ıır ve burada daha karmaşık işlevleri gerçekleştirebilir ha-:r: bir kısmı öldürücü veya sitotoksik (cytotoxique) T len-ne (Tc) dönüşürken, bir kısmı da bağışıklık yanıtım dü-3u düzenleme, silici, yok edici T lenfositleriyle (Ts) yanılan kaldırılması veya yardımcı (İngilizce «lıelper») T len-(Th) aracılığıyla yanıtın genişletilmesi şeklinde olabilir.

;ni tanıma özelliğine sahip olgunlaşmış T lenfositlerinde, antikorlara benzeyen özgül alıcılar bulunur. Bunlara TcR :e «T celi receptor», T lenfositi alıcısı) adı verilir. Bu alıcıla-CD3 molükülü, hücrenin antijenle uyarılabilmesini sağ-ır T lenfositi grupları da kendilerine özgü alıcılara sahipler, yani, yardımcı T lenfositleri T4 molekülleri, Te , yani, öldürücü ve siliciT lenfositleri T8 molekülleri taşır, îküller, uygun monoklonal antikorlar yardımıyla T lenfo-ılannın ayırt edilebilmelerini sağlamaktadır. Bağışıklık ya-düzenlenmesinde rol oynayan T4 lenfositi düzeyi,

: büyük önem taşır; çünkü’özel olarak T4 molekülüne düş-gösteren HİV virüsü öncelikle bu lenfositlere bulaşır, çorların devreye girdiği suyuksal bağışıklık sağlayıcı B len-:rişkinde kemik iliğinde, embriyodaysa karaciğerde yapı-ığruca ikincil organlara iletilir. Burada antijenle karşılaşan liderinin bir kısmı antikor salgılayan plazmositlere dönüş-:onra ölür; «bellekti B lenfositleri» adı verilen diğer kısım ise larıyla ikincil organlardan gider, kana karışır ve böylelikle uyunca kanın içinde varlıklarım sürdürürler. Erişkinin kemde her gün yaklaşık 108 B lenfositi yapılmaktadır. Bun-iaki lenfositlerin yüzde 5 ila 15’ini oluştururlar ve çeperle-ıtijen için alıcı işlevi gören immünoglobülinlerı taşırlar.

ışıklık sisteminin bünyesinde iletişimi [ayan maddeler: sitokinler

ııklık sistemi gibi karmaşık bir sistemin işlevim sürdürebilen, bu sistemi oluşturan hücrelerin kendi aralarında ıleti-maları şarttır. Bunun gerçekleştirilebilmesi için hücrelerin rini tanımaları ve alıcılar yardımıyla mesaj alışverişinde laları gerekir. Mesajlar küçük boyutlu proteinler aracıhğıy-r. Genel olarak sitokin adı verilen bu haberci moleküllerin ler tarafından üretilenlerine lenfokin denir, akterinin veya bir virüsün çeperinde bulunan antijen orga-■a girdiğinde, monosit ve makrofaj gibi özgül hücreler tara-/akalanarak bağışıklık sistemine havale edilir. Ondan son-ıtijen, büyük doku uyuşumu kompleksi (Majör Histocom-ty Complex, MHC) adı verilen özgül zar molekülleriyle

O zaman bu MHC antijen birliğini tanıyan bir zar alıcısı-p T lenfositleri, antijeni havale eden hücreye bağlanarak terferon g (İFNg), hem bir dizi lenfokin veya interlökin (İL)

. Bağışıklık sisteminin savunma tepkilerinin gerçekleştirilme görev alan interlökinler, bulunma sıralarına göre 1, 2, 3,

.. olarak numaralandırılmışlardır. Mesela, İL-1, sinir siste-releri üzerinde etkinliğe sahiptir.

kinlerin antikor üretimindeki rolü. B lenfositleri, çoğal-antikor üretimim sağlayacak mekanizmaları harekete ge-için T lenfosiderinden gelen uyanlara gereksinim duyar-B lenfositinin harekete geçmesinin ilk aşaması, lenfosit za-özgül alıcının antijenle karşılaşmasından sonra başlar. An-i;zgü B lenfosiderinin çoğalması ikinci aşamadır. Bunun
Adenoit vejetasyon

Bademcikler

Göğüs kanalı

Sol köprücük altı toplardamarı
için, özellikle İL4 ve İL5 olmak üzere, birçok lenfokinin birbiri ardınca devreye girmesi gereklidir. B lenfosiderinin antikor üreten hücrelere dönüşmesiyle İL5 ve İLö’mn kontrolündedir. Laboratu-var ortamında antikor üreten plazmosiderin çoğalabilmesi için İLö’mn varlığı gerekir. Bu aşamalardan da anlaşılabileceği gibi, si-tokinlerin işleyiş mekanizmalarının en önemli özelliği zincirleme etki şeklinde olmasıdır: hücre farklılaşması sırasında çeşidi sitokinler birbiri ardınca devreye girerek görev yapar.

Öldürücü hücrelerin gelişimindeki sitokinlerin rolü. İki tip lenfosit vardır: organizmadaki virüs bulaşmış hücreleri tahrip edenler ve kanserli hücreleri öldürenler. Bunların bir kısmı, MHC moleküllerine bağlı antijenlere özgü alıcılar taşıyan T lenfosideri; bir kısmı da kanserli hücreleri henüz bilinmeyen bir sistem yardımıyla öldüren NK (doğal öldürücü) hücreleridir. Üretimi antijen tarafından başlatılan interlökün 2, öldürücü lenfositlerin (Tc veya NK) çoğalmasım sağladığı gibi onların tahrip gücünü de artırır. Bu nedenle interlökin 2, immünoterapide kullanılır.
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNE SALDIRAN VİRÜS

AIDS’te, HİV virüsü (Human ImnunodeHciency Virüs) Th (veya T4) lenfositlerine saldınr ve bunları yok eder. Bunun sonucunda, bağışıklık tepkilerinin büyük bir kısmı gerçekleşemez. Bu yüzden B lenfositleri çok yüksek miktarda immünoglo-bülin üretir. NK hücreleri de bundan etkilenir ve monosit-lerle makrofajların, asalak veya bakteri fagositozu gibi etkinlikleri aksar. Bütün bunlar bakteri, virüs veya asalaklardan ileri gelen her türlü enfeksiyona karşı savunma yetersizliğine yol açar ve sonuç ölüm olur.

Günümüzde, HÎV virüsüne karşı elimizde hiçbir silah bulunmamaktadır. AZT ve DDİ gibi ilaçlarla virüs çoğalmasının engellenmesi amaçlanmaktadır. Aşılama denemeleri gerçekleş-tirilebilmekle birlikte bunlar, bağışıklık sistemleri zaten işlev görmeyen hastalarda kullanılamamaktadır. Bu aşıların, Afrika ve Antiller gibi riskli bölgelerde veya hemofili hastaları, eşcinseller, uyuşturucu bağımlıları gibi riskli gruplardaki sağlıklı kişilere uygulanması düşünülmektedir.
İnsanda lenf sistemi. Bu kısmî şemada birincil (merkez) lenfoit organlarla (kemik iliği ve timüs) ikincil (çevresel) lenfoit organlar ve lenf damarlan kırmızıyla gösterilmiştir. Bunlann dışında, bütün önemli kemiklerde de kemik iliği bulunur.
Sağ

lenf

kanalı
Dalak

V ıİnce ^bağırsak

Bir lenlositln

yapay olarak renklendirilmiş elektromikroskobik görüntüsü.
Akyuvarlann mikrofotoğrafı

(karşıda). Hücre yüzeyinin düzgün yapıda olması bunun bir T lenfositi olduğunu gösterir.
ORGANİZMANIN KENDİ MOLEKÜLLERİ VEYA DOKU UYUŞUMU ANTİJENLERİ

Kan naklinin başarılı olması, nasıl alıcıyla vericinin kan grupları arasındaki uygunluğa bağlıysa, organ nakillerinin başarısı da doku grupları arasındaki uyuşmaya bağlıdır. Doku uyumu için alıcıyla vericinin kısmî veya tam bir genetik benzerliğe sahip olması gerekir. Farelerde doku reddinden sorumlu antijenleri ilk olarak 1936 yılında İngiliz Peter Görer saptadı. Görer ve daha soma Amerikalı George Snell, bu antijenlerin kromozomların özel bir bölgesinde yer alan bir grup gen (bir proteinin sentezini yöneten DNA parçasına gen adı verilir) tarafından kodlandığım ortaya koydular. Genler arasındaki herhangi bir değişiklik nakledilen dokunun hızla reddine yol açtığından kromozomun bu bölgesine büyük doku uyuşumu kompleksi (Majör Histocompatibility Complex, MHC) ve karşılığı olan antijenlere de doku uyuşumu antijenleri adı verildi. İnsanda bu antijenleri ilk keşfeden Jean Dausset oldu. Da-usset, kan gruplarının belirlenmesinde alyuvarların rol oynaması gibi, akyuvarların da özel «doku gruplarının» belirlenmesinden ve gref reddi olaylarından sorumlu olduğunu gösterdi.

1970’li yıllarda, doku uyuşumu antijenlerinin bağışıklık yanıtında da rol oynadığı anlaşıldı: bireyin bir antijeni tamması ve ona karşı bağışıklık cevabı geliştirebilmesinde de bu antijenler kısmen belirleyici rol oynamaktadır.

Doku uyuşumu antijenleri, organizmadaki hücrelerin yüzeyinde bulunan ve bireysel kimliğimizin en özgün belirleyicileri olan özel bir molekül takımıdır. Bu özgün belirleyicilerin ne kadar önemli olduğu, özellikle doku nakillerinde ortaya çıkmaktadır. Alıcıyla verici arasında tam bir genetik kimlik benzerliğinin bulunmadığı durumlarda, grefin başarılı olabilmesi için bağışıklık giderici bir tedaviye ihtiyaç vardır. Doku uyuşumu antijenleri, antijenlerin tanınmasında da çok önemli rol oynar.

MHC genleri ve molekülleri

Büyük doku uyuşumu kompleksi de, göz rengi gibi, kromozomlar aracılığıyla kalıtımsal olarak anne ve babadan çocuğa aktarılır. Bunun sonucunda, çocukta hamaenneden, hem babadan gelen antijenler bulunur.

insanda 6. kromozom üzerinde bulunan MHC, belirli bir düzene göre dağılmış olan bir dizi genden oluşur. I, II ve III rakamlarıyla gösterilen üç gen sınıfı vardır ve bunların her biri değişik yapı ve işleve sahip üç ayrı protein molekülünü kodlar. I. sınıf ve

V. sımf moleküller, hücrelerin yüzeyinde bulunan doku uyuşumu antijenleridir. IV. sınıf moleküllerse, kamn sıvı kısmında dolaşıma katılan bazı kompleman bileşenlerine tekabül eder.

I. sımf genler, alyuvarlar dışında organizmanın bütün hücrele-
rinin yüzeyinde bulunan HLA-A-B ve C molekülle gilizce human lymphocyte antigen, HLA). II. sımf geı monosit gibi bağışıklık sistemi hücrelerinin ve anti relerin HLA-D moleküllerini kodlar.

I. sımf ve II. sımf moleküller, antijenlerin tamnn nar. Bundan başka, I. sınıf moleküller öldürücü T le fından gerçekleştirilen virüs karşıtı tepkilere, II. sı ise hem antijenin Th lenfositlerine sunulmasına, h lık yamtımn başlamasına katkıda bulunur. Th lenfe ci hücrenin etkileşimi sonucunda hem Th lenfosidi de tüm özgül bağışıklık tepkilerini (özellikle antike öldürücü T lenfositi yapımı) hızlandıran bir dizi le lL-3, İL-4, lL-5, ÎL-6 …) üretimi sağlanır. HLA mols cir taşır: ağır ve hafif zincirler. Ağır zincir polimo polipeptitten oluşur. Kişiden kişiye değişmeyen, hafif zirncir ise (3-2 mikroglobülindir.

Neden birbirimizden farklıyız?

Bir virüs veya bakteriyle karşılaşan organizmam ma mekanizmalarım harekete geçirebilmesi, öldü dımcı T lenfosiderinin bu yabancı maddelerin HL,

I. sımf ve II. sımf moleküllerle birleşimlerim tan bağlıdır. Bireye özgü HLA molekülleri, bir antijene yeteneğini belirler: bir kişinin HLA sistemi grip viı mediği takdirde o kişinin organizması o virüse kar; fosider oluşturamaz.

Bu gözlemler, HLA antijenlerinin çeşitliliğinin roli yımların ortaya atılmasına yol açmıştır. Eğer HLA antijenlerine sahip olsaydık ve HLA sistemimiz bir virüsün oluşturduğu enfeksiyonla karşı karşıya k rüs öldürücü veya yardımcı T lenfosideri tarafından lık cevabı başlatılamayacağından, bu enfeksiyona J savunmamız mümkün olamayacak, bunun sonuç toplum kısa sürede yok olacaktı. Oysa, HLA molek bir çeşitlilik göstermesi bütün bireylerin hastalığa yal ler ve birkaç kişi enfeksiyon nedeniyle ölse bile, toplı dürebilir. Enfeksiyonla savaşımdaki bu avantaj, özel 1 lığıyla bağlantılı hastalıklar söz konusu olduğunda doğurur. Mesela, HLA-B27 doku antijenine sahip ola kilozan spondilit adlı hastalığa yakalanma olasılığı, mayanlara oranla 88 kat daha fazladır.

KENDİNDEN OLMAYANIN («BEN» OLMAYANIN) TANINI

«Özgül» bağışıklık tepkilerini yaratmakla yüküı lenfositleri, uzun süre immünologlar için bir muar lan zar proteinleri sayesinde antijenleri tanırlar. B zeylerindeki immünoglobinlerle, T lenfositleriyse ki antijen alıcılarıyla antijenleri tamyabilmektedir. jen diğer milyonlarca antijenden yalnız biri olduğı ma tamamen özgül bir olgudur.

Önce immünoglobülinler konusunda ortaya çı ğanüstü özellik, uzun süre çelişkili gibi görünmüş

ılekülün sınırsız sayıdaki farklı antijeni tanıması nasıl n olabilir?» sorusu ortaya atılmıştır. Bu sorunun cevapla-:ak son on yıl içinde verilebilmiştir.

ıünoglobülinler: proteinden gene

ınoglobülin demek aslında antikor demektir. T lenfosideri-:n alıcılarından ayırt edilmesini sağlayan temel özellik, im-îbülinlerin incelenmesinde büyük kolaylık sağlamıştır. İm-jbülinler yalnızca zarlar üzerinde değil, kanda da bulunur-zellik büyük miktarda immünoglobülinin elde edilebilme-apılarının incelenmesine olanak vermiştir. Antikorların ge-keninin anlaşılabilmesiyse, ancak 1970’li yılların sonunda, er biyoloji tekniklerinin gelişmesiyle mümkün olmuştur, ı immünoglobülinler ikişer ikişer birbirine benzeyen ve köprüleriyle birbirine bağlı olan dört polipeptit zincirin-;ur: bunların büyük olanlarına ağır zincir (simgesi H, în-eavy; «ağır»), küçük olanlarına hafif zincir (simgesi L, İn-kgt; «hafif») adı verilir. İmmünoglobülinler ağır zincirle-liklerine göre sınıflara ayrılır (her bireyde bulundukları lara izotip immünoglobülinler denir): İgM, İgG (bunlar îinıfa ayrılır: İgGl, İgG2, İgG3 ve İgG4), İgD, İgA (bunlar ve İgA2 altsınıflarına ayrılır) ve İgE. İgA, tükürük, gözya-ücut sıvılarında veya bağırsak boşluğunda, diğerleriyse ı içinde bulunur.

zincirlerin kappa ve lampda olmak üzere iki tipi vardır. İm-jbülinlerin ağır ve hafif zincirlerinin NH2 (amino) ucu adı ıçlarında değişken bölge, COOH (karboksil) ucu adı verilen aysa bir sabit bölge bulunur. Birincisi kendisine bağladığı göre, İkincisiyse izotipine göre değişiklik gösterir. İmmü-linlerin sabit bölgesi, bu moleküllerin bazı işlevlerinden dur: mesela, kompleman adı verilen bir serum bileşeninin ;erisi) sabit bölgeye bağlanması, antikorla kaplı hücrelerin î yol açar. İmmünoglobülinlerin sabit bölgeleri ayrıca, balerin yüzeyinde bulunan alıcılara bağlanma yeteneğine sa-îğlanma sonucunda hücreler bazı işlevleri yerine getirebil-liği kazanır: makrofajlar böylelikle antijeni bağlamış olan ıglobülinlerle birleşebilir.

iarelerindeki alıcı

li yılların başında ortaya çıkarılan L lenfositi alıcısı, a ve b en iki polipoptit zincirinin bir araya gelmesiyle oluşur. Bu

■ çok sayıda CD3 molekülüyle birleşmiş durumdadır. Alı-ıpısmda, HLA antijen bileşimini bağlayan değişken bir immünoglobülinlerdeki gibi sabit bir bölge bulunur.

yüz gen, elli milyon protein

;nfosit bir antijeni tanır ve yüzeyinde ona özgü bir alıcı ğışıklık sisteminin yüz milyonlarca antijeni tanıyabildiği inde bulundurulacak olursa, bu alıcıları kodlayabilmek ı sayıda gen bulunması gerektiği akla gelecektir. Oysa, sa-milyonlara ulaşan alıcıların kodlanabilmesi için yalnızca ■üz gene gereksinim vardır. Bu durum genetik maddenin lenfositleri içinde yeniden yapılanması sayesinde müm-ıaktadır. Bağışıklık sistemi böylece kendine özgü olağa-ir çeşidilik yaratmıştır. Her antijen alıcısı veya her ümmi-ılin, birkaç genin bir araya gelmesiyle oluşur (bu sayı be-illara göre 4-6 arasında değişir). Basit bir hesapla birkaç den oluşan bir topluluktan yola çıkılarak 4-6 genin birleş-, sayısı yüz milyonlara ulaşan olasılığın bulunduğu görü-imbriyon oluşun ilk evrelerinde gerçekleşen bu özel gen ması sonucunda belirlenen B veya T lenfositi, daha sonra özgül alıcıya uyan antijene karşı etki gösterebilir.

<İ MEKANİZMALARI

ütikorun bir bakteriye yapışması onu tahrip etmesi için ieğildir; ayrıca, komplemanın da etkisine ihtiyaç vardır, mpleman ürünleri, kan damarlarının geçirgenliğini artıra-’jvarların mikroplu bölgeye ulaşabilmesini kolaylaştırır-kısmı akyuvarları o bölgeye çeker, diğer bir bölümü de a gelerek çeperlerinde bir delik oluşturdukları bakterileri Cl’den C9’a kadar numaralandırılan, dokuz kompleman bağışıklıkla ilgili eylemlere katılır: mesela, C1 yalnızca v’.e birleşmiş antikorların üzerine bağlanarak komplema-rr bileşenlerim harekete geçirir ve sonuçta antikorun bağ-:^duğu hücre ölür.

ürücü hücreler

kemandan başka, virüslere ve urlara karşı organizmayı
savunmakla görevli öldürücü hücreler bulunur. Bunlar genellikle organ greflerinin reddinden sorumludur. Bu hücreler iki türlüdür: kanserli hücreleri henüz bilinmeyen bir yolla tanıyan ve öldüren NK hücreleri (doğal öldürücü hücreler) ve I. sınıf MHC moleküllerine bağlanmış halde bulunan ve belirli antijenlere özgü alıcılar taşıyan öldürücü (sitotoksik) T lenfositleri.

Tanıma mekanizması ne olursa olsun, bu sayede, öldürücü hücreler hedef hücrelerine bağlanabilir ve salgıladıkları enzimlerle hedef hücrenin zarım tahrip ederek ölümüne yol açarlar. Görevlerini yerine getirdikten sonra başka bir hedef hücreye bağlanır ve bu işlevi tanıdıkları bütün hücreleri yok edene kadar sürdürürler. Bu mekanizmanın bağışıklıktaki etkinliği çok büyüktür.

Fagositoz

Çok çekirdekli akyuvarlar (granülositler), monositler ve akciğer alveoieriyle deride bulunan makrofajlar, bakterileri ve asalakları sarar, onları parçalara ayırarak yok eder. Bakterilerin antikorla kaplı olması halinde yok etme işlevi daha da etkin hale gelir. Bu birincil savunma sistemine fagositoz adı verilir. Enfeksiyonlara karşı savşataki görevlerinin yanında, makrofajlar hücre artıklarını ortadan kaldırarak organizmanın iç temizliğini de sağlarlar.
etki etkinleşme tanıma evresi ve farklılaşma ve indükleme

£>V ;İO‘^î^ . ‘■■”■Afilim

– v.-.f -; * ; -k

> 1 11 ;* • »i-/••» ; .*V ‘

1 i,:. : .’“ j.-■ i***-‘*: -v^’
M

4âw4′

rjJ¥ıMi* UtY*k –

iJJ’

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDEKİ DÜZENSİZLİKLER

Bağışıklık sisteminin aşırı çalışması sonucu önemli bir hastalık sınıfı ortaya çıkmaktadır. Her yıl ilkbaharda, bir kestane ağacının altından geçtiklerinde hapşıran veya mevsimin ilk çileğini tattıktan sonra ürtiker olan kişilerin sayısı az değildir. Buna benzer sıkıntılı durumlar, antijenle (mesela, çiçektozlarıyla) ilk karşılaşmanın ardından özgül bir bağışıklık yanıtının oluştuğunun göstergesidir. Aynı antijenle her karşılaşmada bağışıklık sistemi şiddetli bir tepki verebilir ve istenmeyen sonuçlar ortaya çıkabilir. Değişik maddelere karşı gelişen bu alerjinin temelinde IgE adı verilen özel bir antikor sınıfının devreye girmesi yatmaktadır.

Mastositler veya çok çekirdekli bazofiller gibi, IgE için alıcılar taşıyan bazı hücrelerde, düz kasların kasılmasına yol açan etkin maddeler içeren tanecikler bulunur. Antijenin bu hücrelere bağlı İgE ile temas etmesi, granüllerin açılmasıyla sonuçlanan bir dizi tepkimenin başlamasına ve buna bağlı olarak da istenmeyen etkilerin görülmesine yol açar. Alerjen adı verilen bu antijenler arasında çiçektozları, ev tozları ve birtakım ilaçlar sayılabilir. Bunların yol açtığı alerjik tepkiler zararsız olabileceği gibi, çok ciddî sonuçlar da doğurabilir (ağır astım krizleri, yaygın ödemler).

Alerjik tepkileri kontrol altına almak için pek çok çalışma yapılmaktadır. Bu çalışmalar iki yönlüdür: bir yandan, alerjiden sorumlu IgE antikorlarının üretimi azaltılmak istenmekte, diğer yandan bireyin belirli bir antijene karşı duyarsızlaştırılması amaçlanmaktadır. Duyarsızlaştırma yöntemi antijenin farklı bir şeklini şırınga ederek organizmanın IgG sınıfı antikor üretmesini sağlamayı temel alır. Böylece alerjen organizmaya girdiğinde IgG tarafından hemen etkisiz hale getirilebilir ve mastositlere bağlı bulunan IgE’lere ulaşamaz. Zehirli maddelerin üretiminin kontrol altına alınması ve etkilerinin engellenmesi de denenmektedir.

Özbağışıklık hastalıkları

Bağışıklık sistemi, ana karnındaki ilk dönemde edinilen özüne tolerans gösterme yetisi sayesinde, «ben» ve «ben olmayan» arasında ayırım yapabilmektedir. Bununla birlikte, bağışıklık sistemi bazen bu ayırımı yapamaz hale gelir. O zaman da özbağışıklık hastalıkları ortaya çıkar: mesela, diyabetin bir türü, öldürücü hücrelerin pankreastaki Langerhans adacığı hücrelerini tahrip etmesinden ileri gelir. Tüm özbağışıklık hastalıklarına, bir veya birden çok organdaki hücrelerin antikorlar veya bağışıklık sistemi hücreleri tarafından yok edilmesi eşlik eder.
Bağışıklık sistemi kanserleri

Bağışıklık sistemi hücrelerinin kanserli hüc: olasıdır. Bu durum, B lenfositlerinde görüldüğı semi, veya bir miyelom ortaya çıkar. Lösem olan akut lenfoit lösemide kandaki T ve T olm sı çok artar. Bağışıklık sisteminin tedavisinde ve kemoterapiden başka yeni yöntemler gel yöntemler, kanserli hücreler üzerinde sitokinle ya monoklonal antikorların etkilerini temel alr

Bağışıklık yetersizlikleri

Özbağışıklık tepkilerinin tersine, bağışıklık s de bulunan veya bazı doku uyuşum molekülle gilendiren birtakım olasılıklar söz konusudur, ilk gen tedavisi denemelerinden biri, Amerikalı French Anderson tarafından, özel bir bağışık! için uygulanmıştır.

TIBBÎ UYGULAMALAR

Modem tıbbın kabul ettiği ilk aşı, Edward uygulandı, ineklerde görülen sığır çiçeğiyle ç Jenner, bu aşının çiçek virüsüne karşı korunma; dü. O günden sonra, bilim adamları çok çeşitli a ve başka aşılar elde edebilmek için yoğun bir ç; ilk çalışmada, aşılamada kullanılacak bir antijeni ğır çiçeği virüsünün genomu içine sokuldu, bu dı jekte edildiği sağlıklı bireylerin, hem sığır çiçeği yısıyla insanlarda çiçek hastalığı virüsüne, hem kulan antijene karşı bağışıklık kazandıkları göri ma hepatit B, kuduz ve herpes (uçuk) virüslerine la kullanıldı.

İkinci yol, antijeni genetik mühendisliğine ba: ye dayanır. Bu yol, virüs tehlikeli olduğu zamar dır. Bu güne dek bu yönteme hepatit B virüsüne da başvurulmuştur. HlV virüsü proteinlerine kar deneme aşamasındadır.

Üçüncü yol, peptit adı verilen antijen parçalaı esas alır. Bu tür aşılamanın pek çok avantajı va: müyle kimyasal sentez yoluyla elde edilebildiğin rafları azalır; parçalar alıcının doku uyuşum anti dan doğruya bağlanabilme yeteneğini sahiptirleı

Dördüncü yol, mesela, bir virüsün ürettiği ı oluşan antikorların kullanılmasına dayanır. Bu yi sisteminin kendisinden yararlanmaktadır. Bu ant: karşıtı antikorlar adı verilir. Bu tür aşılar bazı asa lere karşı başarıyla kullanılmıştır.
• * . – .<V. Jkî* ı* ,..* ^ >*.
Tiroit bezinin yukarıda görülen histolojik kesitinde, Haşimoto tiroidi denilen bir özbağışıklık hastalığına bağlı değişimler görülmektedir. Bu durum, bezin çıkan İmasını gerektirir.
Bir özbağışıklık hastalığı olan romatoit artritin elde oluşturduğu değişikliklerin radyografik görüntüsü. Eklemler ve komşu bölgelerde iltihap oluşumu görülüyor.

İMMÜNOLOJİ
bir plazmositle bir ur hücresinin birleşmesinden <elen bir melez hücredir.

toklonal antikorlar

Milstein ve Georg Köhler, bir kanser hücresiyle bir B lenfo-sştirerek bir hibridom yarattılar. Bu melez hücre, hem kan-:si gibi sürekli bölünebilme, hem de B lenfositi gibi belirli ıe özgü (monoklonal) antikor üretebilme yeteneğine sahip-ılmda gerçekleştirilen bu deneysel çalışma, önemli bir tek-îlişmeye imkân sağladı. Yöntemin esası melez hücrenin şırak çoğalabilmesine ve monoklonal bir antikor üretebilmemin Günümüzde, herhangi bir antijene karşı monoklonal r üretmek ve böylelikle istenen antikoru saf ve sürekli ola-/an bir kaynak elde etmek mümkündür, nüzde, bu yöntemin uygulama alanları çok çeşitlidir. ;r alanında monoklonal antikor içeren ayıraçlar kullanıl-Daha etkin ve organizma tarafından kabul edilebilir ni-a yüksek monoklonal antikorların üretilebilmesi için ça-ievam etmektedir.

klonal antikorlar, tıpta kemik iliği naklinden önce ilik-a ve sağlıklı hücreleri birbirinden ayırmak için kullanı-

■ iki uygulama alanıysa yoğun araştırmaların konusu ıdadır: ur hücrelerini özgül olarak tamyabilen monok-ikorlar, kanserli hücrelerin işaretlenmesinde kullanıla-yrıca bu antikorlar, kendilerine bağlanan zehirli mad-ı taşıyıp, seçici bir şekilde ur hücrelerinin öldürülmesi-mak sağlayabilirler. Henüz bu tür tedavi uygulamaları ıtirilememişse de, bu alandaki çalışmalar gelecek için at etmektedir. Halen üstesinden gelinmesi gereken orunlar bulunmaktadır. Yalnızca ur hücrelerine bağla-antikor elde edilmesi, zehirli maddenin antikor bulunla hücre zarına bağlanmasının engellenmesi ve böyle-!enin herhangi bir zamanda antikordan ayrılarak nor-deri tahrip etmesinin önüne geçilmesi; antikorun deği-îmadan ve etkisiz hale gelmeden ura ulaşması, zehirli n etkinliğini koruyabilmesi gibi sorunlar üzerinde hamaktadır.

inler

lık sistemindeki sitokinleri hastalıkların tedavisinde kul-işimi bunların keşfinden hemen sonra başlamıştır. Bu uy-erekli sitokin miktarının sınaî çapta üretilmesini zorunlu niştir. Sitokinlerin kullanım alanına, bağışıklık sisteminin ğı tüm hastalıklar girer: alerjiler, özbağışıklık hastalıkları, la hastalıkları, enfeksiyonlar, kanserler, vb. Günümüzde

i bozukluklar için tedavi denemeleri sürmektedir, lık sistemi tarafından üretilen sitokinlerin bu sistem dı-pek çok etkinlikleri vardır. Gelişen bağışıklık tepkileri, nir sistemi ve nöroendokrin sistem gibi vücudun iç deneli diğer büyük sistemleri harekete geçirir, bunun sonu-gılanan hormanlar ve sinirsel aracılar bağışıklık sistemi-ierler. Günümüzde vücudun iç dengesinin korunmasm-:inler aracılığıyla haberleşen hücre gruplarının sorumlu ıklığa kavuşmuştur.
İL-2 ile kanser immünaterapisi

interlökin 2, kanser hücrelerini yok etme yeteneğine sahip lenfositlerin çoğalmasını uyarır ve hızlandınr. Dr. Rosenberg ve Bet-hesda Ulusal Kanser Enstitüsü’ndeki (ABD) ekibi, bu özellikten yola çıkarak kanser tedavisine yeni bir bakış açısı getirmişlerdir: hastadan alman lenfositler laboratuvarda lL-2 karıştınlarak çoğaltılır; böylece elde edilen öldürücü lenfositler yeniden hastaya en-jekte edilir. Hastaya lenfosit alınmadan önce ve sonra ÎL-2 enjek-te edilerek olabildiğince en yüksek oranda öldürücü lenfosit elde edilmeye çalışılır. Bu yaklaşım, hastanın bağışıklık sisteminin organizma dışında düzenlenerek, gelişen ura karşı savunma yeteneğini artırmayı amaçlamaktadır. Bu konudaki ilk çalışmalar tüm vücuda yayılmış olan ve diğer tüm tedavilere direnç gösteren kanserli hastalar üzerinde gerçekleştirilmiştir. Cesaret verici sonuçlar elde edilmekle birlikte, ateş ve deri döküntüleri gibi önemli yan etkilerin ortaya çıktığı gözlenmiştir. Pek çok araştırma merkezinde halen sürmekte olan araştırmalar yan etkileri azaltarak, ÎL-2 etkinliğini artırmayı amaçlamaktıdır.

Kemik iliği nakli ve CSF (Colony Stimulating Factor)

Hastaya kemik iliği nakli yapılmasını gerektiren pek çok hastalık vardır. Kemik iliğinin bazı hücrelerinin sayısında görülen doğuştan eksiklik, çocuğun yetersiz bir bağışıklık sistemine sahip olmasına yol açar ve ölümle sonuçlanan enfeksiyonlar ortaya çıkabilir, ister erişkin ister çocuk olsun, mikropsuz bir odada yaşamaya mahkûm olan bu hastalann tek tedavisi kemik iliği naklidir. Doku uyuşumu nedeniyle bu hastalara yalnızca ana babalanndan alınan kemik iliği grefleri nakledilebilmektedir. Bazı lösemiler ve kemik iliğini tahrip eden ışınlama kazalarmda da ilik nakli tedavisine başvurulmaktadır.

Günümüzde otolog ilik nakline, yani, hastanın kendi iliğinden alınan greflerin aşılanmasına çalışılmaktadır. Kanser tedavisinde kullanılan yüksek doz kemoterapi kemik iliği hücrelerini tahrip ettiğinden, tedavi öncesinde kemik iliği çıkarılmakta, la-borauvarda saklanmakta ve gerektiğinde kemoterapi gören hastaya yeniden enjekte edilmektedir. Her zaman kolayca «tutmayan» otolog grefin, bazı sitominlerle tamamlanabileceği düşünülmüştür. IL-3 veya GM-CSF (Granulocyte Macrophage – Colony Stimulating Factor) gibi sitokinler, kemik iliği hücresinin çoğalmasını hızlandırmaktadır. Test edilen sitokinler günümüzde kemoterapinin etkinliğini artırmada kullanılmaktadır.
Organ grefleri ve bağışıklık silme işlemi

Organ grefleri artmakla birlikte nakil için özbileşenleri tamamen birbiriyle özdeş bireyler ender bulunabilmektedir. Bu durum, grefin alıcının bağışıklık sistemine yabancı antijenler taşıması nedeniyle doku reddine yol açar. Siklosporin veya FK 506 gibi, alıcının T lenfositi tepkisini azaltan ilaçların ve monoklonal antikor tedavisinin (anti CD3 veya anti CD8) kullanılmaya başlamasıyla bu alanda ilerlemeler kaydedilmiştir. Bu tedaviler, istenmeyen bir etki olarak, yoğun sitokin üretimine neden olduklarından, sitokinlere karşı monoklonal antikorlar kullanarak bu tepkilerin ortadan kaldırılmasına çalışılmaktadır. □
AYRICA BAKINIZ
—► FfCânslI alerji
—► iPisn asalakbilim
—► IPfisD aşı
—*• iorsd bakteriler
—► İR.ANSLI büyüme
—ISÂNSLİ hücre
—► IbTansD kanser
—► İBİÂNSLİ kan ve lenf
—► fcÂNSLİ kromozomlar
—► [KÂMI organ ve doku nakli
—► lOjsD Pasteur (Louis)
—► l&ÂNSLİ virüsler

Genetik değişime tabi tutulduktan sonra gama interferon üretmeye başlayan bir Escheria coli bakterisi. Protein yapılı bir madde olan gama interferon, hücrenin virüslere karşı korunmasını sağlamaktadır.