TÜBİTAK
Bilim Ödülü
Sümer Belbez Pek
“Diyabet, insü-lin sekresyonu, adacıklarda alfa ve beta hücrelerinin fizyolojisi konularındaki uluslararası düzeyde üstün nitelikli çalışmaları” nedeniyle Bilim Ödülü verilmiştir.
1933 yılında Ankara’da doğan Prof. Dr. Sümer Belbez Pek, 1959 yılında Münih Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden mezun olmuştur. Prof. Dr. Sümer Belbez Pek,
1972 yılında Alabama Üniversite-si’nde (A.B.D.) Doçentliğe, 1979 yılında Michigan Üniversitesi’nde (A.B.D.) Profesörlüğe yükselmiş-tir.
1960-1961 yıllarında Wayne ilçe Hastanesi’nde (A.B.D.); 1961-1964, 1966-1969 yılları arasında Michigan Üniversitesi Tıp Fakültesinde (Ann Arbor, A.B.D.), 1972-
1973 yıllarında Alabama Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde çalışmalarda bulunan Prof. Dr. Sümer Belbez Pek, halen 1973 yılından bu yana çalıştığı Michigan Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde görev yapmaktadır.
Prof. Dr. Sümer Belbez Pek’in Uluslararası Science Citation In-dex’ce taranan hakemli dergilerde çıkmış 52 yayını vardır ve bu yayınlara Haziran 1996 itibarıyla 2580 atıf yapılmıştır.
CANLILAR, en ilkel şekliyle tek bir hücreden ve ilerlemiş şekliyle, birbirleri ile dengeli bir şekilde çalışabilen milyarlarca hücreden meydana gelmiştir. Bu hücreler, büyüyüp çoğalabilmek, protoplazmalarım yenileyebilmek, çevreye uyabilmek için,
birtakım Fiziksel ve kimyasal işlemleri sürdürmek zorundadır. Başka bir deyişle, metabolizma olarak ifade edilebilecek bu işlemlerde enerji kullanılır. Canlılarda enerjinin kaynağı besinlerdir. Demek ki, besinler hücreye gelemez veya giremezlerse ya da girdikten sonra metabolize olamazlarsa, hücre görevlerini yapamaz
Diyabete
Yeni
Yaklaşım
Organizmada gerçekleşen biyokimyasal süreç daha iyi. anlaşıldıkça birçok hastalığın tedavisine yönelik yeni yaklaşımlar gündeme geliyor. Çocuklukta gelişen şeker hastalığı da pankreastaki adacıkların ve ilgili süreçlerin aydınlatılmasıyla tedavi açısından yeni bir sürece giriyor. Bulguların, tedavi bütünüyle sağlanamasa da uygun tedavinin geliştirilmesinde önemli bir basamağı oluşturduğu düşünülüyor.
• – . Besinlerin
_-_l:.5:r. çcık önem-. . •- ramıma için den-meratabolizma ge-..u;..:2~anm dengesini
– Hormonlar, özel
yapılır ve kana salgılanıp, aşım sistemi yolu ile etkileyecek-: dokulara erişirler. Sindirim siste-n:n bir organı olan pankreas, meta-¿zmayı kontrol altında tutan en imli hormonların yapıldığı yerdir.
însülin Hormonunun Yapımı ve Salgılanması
Pankreas dokusunun %99’u, be-
– inlerin sindirimini kolaylaştıracak rnzimler yapar ve bunları bağırsağa -algılar. Geriye kalan %\ doku ise, runkreasın her yönüne dağılmış, bir riiyona yakın, mikroskobik adacık-ırdır. Bu adacıklar, görevleri değişik rırkaç tür hücreden meydana gelmiş-:.n Hücrelerin %70’i, insülin hormonunu üreten beta-hücreleridir. Diğer .¿acık hücreleri arasında, glukagon ~_:rmonunu üreten alfa-hücreleri ve -ımatostatin hormonunu yapan del-;;-hücreleri bulunur.
İnsülin, 51 amino asitli, molekü-.t: ağırlığı 6000 Dalton olan bir poli-riptid (protein) hormondur. Beta-
■ ucresi ilk önce, endoplazmik retiku–m olarak adlandırılmış hücre içi örtmelinde, 84 amino asiti tek bir zin-
şeklinde bir araya getirerek, ön
■ rrmon proinsülini yaratır. Bu sentez layım uyaran etkiler arasında en
A. Sıçan _ B’lnsan
^ Glukagon
O Somatostatin
(T) İnsülin
Pankreas adacıklarının mikroskop altında büyültülmüş görünüşü. A.
Sıçana ait Langerhans adacığı. B. İnsana ait Langerhans adacığı.
Hücreler, yaptıkları hormona göre sınıflandırılmıştır. Insulin yapan beta-hücreleri adacığın ortasında, diğer hücreler ise çevresinde bulunuyorlar.
önemlisi, beta-hücresine, önemli bir karbohidrat besin ve enerji kaynağı olan glikozun girmesidir. Proinsülin, endoplazmik retikulumdan Golgi or-ganeline aktarılır ve orada olgunlaştırıldıktan sonra, salgılama granülleri-ne yüklenir. Salgılama granülleri si-toplazma içerisinde hücre membranı-na doğru yol alırken, granül içerisindeki asit dengesi yoğunlaşır ve gra-nüldeki endopeptidaz ve karboksi-peptidaz enzimleri uyarılır. Bu pep-tidaz enzimler, proinsülin amino asit zincirinin bağlantılarını iki noktada çözer. Ortaya 31 amino asitli C-pepti-di, 21 amino asitten meydana gelmiş A-zinciri ve 30 amino asitten meydana gelmiş B-zincirinin iki noktada di-sulfid köprülerle birbirlerine bağlanmaları ile tamamlanan insülin çıkar. İnsülin ve C-peptidi ile yüklü salgılama granülü, hücre membranına ulaşır ve zamanı gelince yükünü salgılamak için sıraya girer.
Glikoz
hem de salgılanmana.. * rolü oynar. Besin v.ni::n: kanda glikoz düzeyi yükselrnc . – _ -layınca, glikozun beta-hücresir.e hızı artar. Beta hücresinin glikokır.ı; enzimi, hücre içerisinde önceden nazırlanmış adenozin trifosfattan (ATr bir fosfat radikalini alıp, hücreye ermiş glikoz molekülünün altıncı karbon atomuna bağlar. Bu kimyasal reaksiyonun sonucu, ortaya bir glikoz-6-fosfat molekülü ve bir adenosin di-fosfat (ADP) molekülü çıkar. Böylece hücre içerisindeki ATP düzeyi azalır. Hücre içerisindeki potasyum düzeyi, hücre dışındakinden daha yüksektin aradaki fark sonucu, hücre membram polarize olmuş durumdadır. Potasyumun hücre içerisinde kalmasının nedeni, membrandaki potasyum kanalının, ATP tarafından, çalışamaz durumda tutulmasıdır. Glikozun fosfori-lasyonu sonucu, hücre içerisinde enerji kaynağı olan ATP’nin düzeyi azalınca, potasyum kanalı çalışır duruma geçer ve potasyumu hücre dışına atmaya başlar; böylece, hücre içerisindeki potasyum düzeyi azalır, hücre membram depolarize olur. Membran depolarize olunca, memb-ran voltajının etkisi altındaki bir membran organeli olan kalsiyum kanalı açılır.
Kalsiyum hücre içine girer; hücre-içi kalsiyum düzeyi yükselir. Kalsiyumun etkisi altında, membrana yanaşmış insülin yüklü salgılama granülü-nün membram, hücre membram ile kaynaşır ve bu kaynaşma sonucu, gra-nülün içerisindeki insülin hücre dışına salgılanır (ekzositoz). Salgılanan
al sıçanın ß-hücreleri
Insüline bağımlı Tip 1 diyabetli sıçanın ß-hücreleri
Pankreas adacık beta-hüc-resinin elektron mikroskop altında büyütülmüş görünüşü. Insulin yapımı ve salgılanmasının özeti. 1. Endop-lasmik retikulumda “prepro-insulin” yapıldıktan sonra, yapımı başlatan polipeptid parça aynlır ve geriye proin-sulin kalır. 2. Golgi organe-line aktarılan proinsulin olgunlaştırılır, ve salgılama granüiüne yüklenmek üzere paketlenir. 3. Salgılama granülünde proinsulin, insu-lin ve C-peptid kısımlarına bölünür. 4. Salgılama granülünde altışar insulin molekülü, birer çinko molekülü çevresinde kristalize bir şekilde yoğunlaşır. 5. Bazı salgılama granülleri, belki de bozuk yük taşıdıkları için, salgılanmaya izin verilmeden hücre içerisinde yok edilirler. 6. Mikrotübül ve mikrofilamentlere bağlı olarak sıraya giren salgılama granülünün membranı, hücre membranı ile kaynaşarak, insu-lini hücre dışına salgılar (exocytosis). 7. Salgılama granülünün membranı, hücre memb-ranından çözülerek, yeniden kullanılmak üzere hücre içerisine döner. N. Hücre çekirdeği (nucleus). m. Mitokondri. c. Kapiler duvarında, insulinin sığabileceği pencereler, bl. taban bağlantı dokusu (basai lamina}, g. Hücreler arası geniş bağlantı kanallar (gap junctions). t hücreler arası dar bağlantılar (Hght junctions).
Proinsulin molekülünün amino asit zincirlerinin şematik görünüşü. Halkalar içerisinde, amino asitlerin türü, kısaltılmış şekilde gösteriliyor. Beyaz halkalar içerisindeki amino asit çiftleri, zincirin, endopeptidaz ve kar-boksipeptidaz enzimleri tarafından çözülebildiği bağlantılardır. A-zinciri ve B-zinciri. İnsulin molekülünü meydana getiren,
birbirlerine iki disuifid (-S-S-) köprü ile bağlanmış zincirler. C-Peptid. Görevi bilinmeyen, salgılanan her insulin molekülü ile birlikte salgılanan C-peptid artığı.
insülin. kapiler damar duvarından geçerek kana karışın kan yoluyla vücudun herhangi bir köşesine erişebilir ve eriştiği yerlerdeki dokuları etkileyebilir.
İn sülinin Etkileri
Başta karaciğer, kas ve yağ dokusu hücreleri olmak üzere, insülin organizma hücrelerinin çoğunu etkiler. Bir hücrenin insülin tarafından etkilenebilmesi için, hücre membra-nında insülin reseptörlerinin bulunması gerekir. Şöyle ki, insülin hücre içine girmeden, hücre membranın-daki reseptöre bağlanır ve bu bağlantı sonucu, reseptörün hücre içi kı-
nın hücre membranına gelmelerini sağlar; böylelikle taşıyıcılar, glikoza özel kapı rolünde, glikozun kandan hücre içerisine girmesini kolaylaştırır. Ayrıca insülin, bu hücrelerde glikozun metabolizmasını artırarak pi-ruvata (oksijene bağlı olmayan “gli-koliz”) çevrilmesini sağlar; sonradan piruvat oksijene bağlı metabolizma ile karbon dioksit ve suya çevrilir ve bu arada enerji kaynağı ATP molekülleri yeniden ortaya çıkar (Krebs siklüsü).
Görülüyor ki, insülin bir yandan glikozun karaciğerden kana karışmasını önlerken, öte yandan, kandan dokulara girmesini artırma gücünde-dir. Bu olaylar sonucu insülin, glikozun kandaki düzeyini kesin bir şekilde etkiler. Her iki olay da, kandaki glikoz düzeyini azaltmak gücün-dedir.
İnsülinin pankreas beta-hücrele-rinden salgılanması, kandaki glikoz düzeyinin kontrolü altında olduğuna göre, bu karşılıklı ilişkiler sonucu, glikoz düzeyi düşmeye başlar başlamaz, insülin salgılanması azalır. Böylelikle, kan şekerinin (glikozun) normal sınırlar içerisinde kalması sağlanır. Öte yandan, bu denge herhangi bir nedenle bozulursa, kan şekeri normal sınırlar dışına çıkar. Glikozun kandaki düzeyi, insülin bolluğunda azalır (hipoglisemi) ve insülin kıtlığında artar (hiperglisemi).
Şeker Hastalığı
Şeker hastalığı (diyabet; Diabe-tes Mellitus), alman besinlerin organizmada enerjiye çevirilmesinden kaynaklanan bir bozukluktur. Bu bozukluğun nedeni, pankreas beta-hücrelerinin insülin yapma ve salgılama gücünün azalması veya yok olması ve bazen, buna ek olarak, dokuların insülin tarafından etkilene-bilmesindeki düzensizliktir. Bu düzensizlik sonucu, organizma, besinlerden gelen karbohidratları, proteinleri ve yağları normal bir şekilde kullanamaz olur. Bu metabolizma bozukluğunun en açık gösterisi, kandaki şeker ve özellikle glikoz düzeyinin yükselmesidir.
Diyabet, başlıca iki klinik tablo olarak gözükür.
1. Tip-1 “insüline bağlı” diyabet.
•- .1 : -de 30 yaşından daha genç
– •; erde kendisini gösterir. Bağı-
• •; sisteminin bozulması sonucu, -na kendi pankreas beta-hüc-: nen tümünü yok eder ve orga-
• —;Ja hiç insülin kalmaz. Bu du-¿3- eğer dışarıdan insülin veril-
– ; :-e. hasta birkaç hafta veya aydan … – vaşayamaz; demek ki, hastanın
abilmesi dışarıdan verilecek in-. bağlıdır.
2. Tip-2 “insüline bağlı olma-diyabet. Öncelikle 40 yaşını . “iş kimselerde kendini gösterir. . – -i’eas beta-hücreleri sayıca azal-
– . —ştır: fakat, hücrelerin insülin
n.ı ve salgılama yeteneği azal-
– -n:. Buna ek olarak, hastaların ço-; ,’^n dokularında olagelen bir dü-: :■ sizlik, o dokuların instilinden et-•_ inebilmelerini azaltmıştır. Bu ki-
rr, sağlıklı olmamalarına rağmen, j.-.a herhangi bir özel bakım gör-
– ; ısn ve dışarıdan insülin almadan x -1-¿bilirler; demek ki, hastanın i- ^ löilmesi dışarıdan verilecek in-. ‘ – bağlı değildir.
farkı gözetmeksizin araştırıl-: i-.iı. 1993 istatistiklerine göre, : i. nüfusunun %3,1’inde diyabet
– . S’ vardır. 1958 istatistikleri, bu . – ” – ‘1.93 olarak gösteriyordu. Gö-
rüldüğü gibi, 1958 ile 1993 arasında geçen sürede, diyabet hastalığı oranı üç kat artmış bulunmaktadır. Bu artış, kısmen hastanın hekime daha kolay erişebilmesi ve gelişmekte olan ülkelerde sağlık istatistiklerinin daha düzenli tutulmasından ötürü olabilir. Şüphesiz ki, diyabet büyük çapta bir sağlık sorunudur ve bu sorun azalacağına büyümektedir.
Diyabetli hastalar arasında, tip-1 diyabetlilerin oranı aşağı yukarı % 10 olarak belirtilmektedir. Bu demektir ki, yine yaş gözetmeksizin hasaplan-dığında, dünyada yaşayan her bin kişinin üçünde insüline bağlı tip-1 diyabet hastalığı vardır. Yeni tip-1 diyabet olguları her yıl bir milyon kişinin 100-160’ında görülmektedir; bu yeni olguların büyük bir çoğunluğu
Glikoz taşıyıcısının şematik görünüşü.
Taşıyıcı, tek bir amino asit zinciri şeklinde, hücre membranına dikişle tutturulmuş gibi, 12 kez girip çıkar. Zincirin amino-terminüsü (NH2) ve karboksi-terminüsü (COOH) hücre içerisindedir. 0HO: Polipeptid zincire bağlanmış bir karbohidrat molekülü.
20 yaşından daha genç kimselerde oluşmaktadır. Bu istatistik, Türkiye’nin 65 milyon nüfusuna uygulanırsa, Türkiye’de her yıl 10 bine yakın yeni tip-1 diyabet olgusu beklenir.
Tip-1 İnsüline Bağlı Diyabetin Nedenleri
Her iki tür diyabet sağlık sorununun bir parçası olmasına rağmen, bizim en son çalışmalarımızla ilgili olduğu için, tip-1 diyabetin nedenleri üzerine eğilmek yerinde olacaktır.
Bağışıklık sistemi, organizmayı çevredeki zararlı etkilerden korumakla görevlidir. Bağışıklık sistemi, dışarıdan organizma içerisine girmeyi başaran parçacıklar, başka bir deyimle antijenler tarafından uyarılır. İlk uyarılan bağışıklık sistemi hücresi, makrofajdır. Makrofaj, antijeni hücre içerisine alır, yapısını değiştirir ve hücre membranındaki sınıf-2 his-tokompadbilite antijeni ile (class-2 major histocompatibility antigen: MHC) bağlantılı bir şekilde, antijeni diğer bağışıklık hücrelerine “tanıtır”. Bu uyarma sonucu, bağışıklık sistemi hücrelerinden B-lenfositler, yabancı antijene karşı, antijene bağlanabilecek özel antikorlar yapıp salgılarlar (humoral uyarım). Uyarılan T-lenfositler ise, hücre olarak doğrudan doğruya antijene veya antijeni taşıyan yabancı hücreye bağlanırlar (hücresel uyarım): bu bağlanma sonucu, yabancı antijen veya antijeni taşıyan yabancı hücre (örneğin bir virüs), zararsız duruma getirilir veya yok edilir.
Bağışıklık sistemi, vücuda giren yabancı maddelerle uyarılır ve onları uzaklaştırır. Organizmanın kendi bağışıklık sisterhinden zarar görmeme-
# Insulin
■miflr sseptörûnün şematik görünüşü. Hücre zarına sokulmuş, büyük kısmı hücre .«i küçük kısmı hücre dışarısında, birbirinin eşi amino asitlerden yapılmış, bir
seca-zınciri (siyah kamalar). Tümü hücre dışı, disulfid köprülerle hem beta-zincirle-■mm »e *>em de birbirlerine kenetlenmiş, birbirinin eşi alfa-zinciri çifti. Insulin, hücre ce-sne girmeden, alfa-zincirine bağlanır; bağlantı sonucu, alfa-zincirinden beta-zinci-wm ?e*er akım, beta-zincirinin hücre içi kısmındaki tirozin amino asitlerinin (Tyr) fosfo-ıteao^urfa yo! açarlar (Tyr-POj). Böylelikle uyarılan reseptör, hücre içerisinde in-*a*r»r etkilerini başlatır.
Hücre
dışı
si için, bağışıklık sisteminin organizmadaki antijenler tarafından uyarıl-maması gerekir. Nitekim, sağlıklı koşullarda, organizmaya özgün antijenler (otoantijen) bağışıklık hücrelerini uyarmazlar. Değişik koşullarda, bağışıklık sistemi ile organizmanın kendi antijenleri arasındaki “barış anlaşması” yürürlükten kalkar. Örneğin, organizma içerisine giren yabancı bir parçacık (belki de bir virüs), organizma dokularından birinin hücrelerini zedeleyebilir ve normal koşullarda hücre içerisinde “gizli” kalmış bir antijenin organizma içerisine yayılmasına yol açar. Bağışıklık sisteminin önceden tanımlamadığı bu gizli kalmış antijen, yanlışlıkla yabancı bir antijen olarak yorumlanır; B-lenfosit-ler otoantijene karşı antikor yapar ve T-lenfositler ise otoantijenin geldiği doku hücrelerine bağlanıp, o hücreleri, kendi organizmasının hücreleri olduğuna bakmaksızın yok eder. Tablo, “otoimmün” hastalıktır ve hedef dokunun türüne göre, değişik bulgularla kendini gösterir.
Tip-1 diyabette, bağışıklık hücreleri. organizmanın kendi pankreas adacıklarındaki beca-hücrelerini yok eder: sonuç olarak, organizmada insülin düzeyi hiç kalmaz. Hastalık, aşırı derecede kan şekerinin yüksel mesi ile tanımlanır. Böbrekler, kan şekerini düşürmek gayretiyle şekeri idrara süzerler; böylelikle idrar hacmi artar, bünye su kaybeder. İnsülin yoksunluğunda hücrelere glikoz giremez olunca, hücreler başka bir enerji kaynağı bulmak amacıyla yağ asitlerini metabolize etmeye başlar; keto-asitlerin düzeyi artar, asidoz kendini gösterir ve eğer dışarıdan insülin verilmezse, hasta ölüme sürüklenir. Hastalık başlangıcında, bu hastaların %80’inin kanında, adacık hücrelerindeki birtakım antijenlere (is-let-cell antibodies; ICA) karşı antikorlar ölçülebilmektedir. Pankreası mikroskopla izleme fırsatı çıkan nadir yeni tip-1 vakalarda, adacıkların, bağışıklık sistemine bağlı hücreler tarafından istila edilmiş olduğu görülmüştür. Bu başlangıç süresinde, adacıklarda beta-hücreleri çok azalmış, fakat henüz tamamen yok olmamıştır. Birkaç ay içerisinde beta-hiic-relerinin tümü yok olur; geriye yalnız insülin yapamayan diğer tip adacık
hücreleri kalır. Beta-hücreleri ile birlikte, adacıkları istila eden bağışıklık hücreleri de ortadan .kalkar; kandaki adacık antikorları $çülemez düzeylere iner.
Tip-1 diyabette bağışıklık sistemini uyaran adacık beta-hücre antijenlerinin çoğu bilinmektedir. Bu antijenler arasında önemlileri, gluta-mik asit dekarboksilaz (GAD-65), monosialogangliosid (MSG), karbok-sipeptidaz-H (CPH) ve “heat-shock protein 65” (hsp65)’dir. Tip-1 diyabetin yeni saptandığı kişilerin kanındaki adacık antikorları arasında, bu antijenlere özel antikorlar değişik oranlarda bulgulanmıştır. Laboratuv-ar deneylerinde, tip-1 diyabetli hastalardan elde edilmiş lenfositlere, beta-hücre antijenleri teker teker katıldığında, lenfositlerin uyarıldığı ve hızla çoğaldıkları görülür. Demek ki, otoimmün bir hastalık olan tip-1 diyabette, bu özel antijenler bağışıklık sisteminde hem humoral hem de hücresel uyarımı başlatma yeteneğine sahiptir ve beta-hücrelerinin yok edilmesine yol açmaktadır.
Tip-1 diyabetin genetik kökenli olduğu bilinmektedir. Tip-1 diyabetli kişilerin birinci derecede akrabaları (ana, baba, kardeş, çocuk) arasında görülen tip-1 diyabet oranı, genel oranla karşılaştırıldığında, 12 kat artmıştır. Tip-1 diyabetli bir kişinin, diyabetli olmayan homozigotik ikiz kardeşinin 40 yaşma varmadan tip-1
Kas dokusunda insülinin etkilerini gösteren şema. İnsülin, kas hücresindeki reseptörlere bağlanınca (şemada gösterilmiyor), glikoz trasporterleri (Glucose Transport Unit) hücre zarına erişir ve çalışır duruma girer. Glikoz molekülü taşıyıcı yardımı ile hücre içerisine girer. Hücre içerisinde, glikoz, heksokinaz enzimi yardımı ile fosforile olur (Glikoz-6-P). Glikoz-6-fosfatın bir kısmı, glikojen sintaz enzimi yardımı ile glikojene çevirilir ve depolanır; başka bir kısmı, ilk önce glikoliz ve sonra da Krebs döngüsündeki olaylarla metabolize olur ve enerji açığa çıkarır (oksitleme).
diyabete yakalanma olasılığı %50’dir. Tip-1 diyabetlilerin, diyabete yakalanmamış ikiz kardeşlerinin kanlarında adacık antikorları tarandığında, antikorlar, diyabetin başlamasından 8 yıl öncesine kadar bulunabilmiştir. Demek ki, bağışıklık sistemi, hastalık bulgularının ortaya çıkmasından çok önce uyarılmıştır ve kritik sayıda beta-hücrelerinin yok edilmesi yıllar sürmektedir. Tip-1 diyabetlilerin diyabetli olmayan birinci derecede akrabalarının kanları araştırıldığında, bu kişilerin %3-4’ünde adacık antikorları bulunabilmektedir. Bu adacık antikorlu kişiler uzun süre izlendiğinde, her yıl %10’unun diyabete yakalandığı saptanmıştır; bu oran, 10 yıl içerisinde %80’e erişmiştir.
Şu ana kadar, kesin bir tip-1 diyabet geni veya genleri bulunamamıştır. Eldeki tek ipucu, tip-1 diyabete yakalanan kişilerde ve o kişilerin ailelerinde yapılan araştırmalarda, hastalığa yakalanma oranı ile sınıf-2 MHC bağışıklık sistem antijenleri arasında kesin bir bağlantı bulunmasıdır. Özellikle, DR3 ve DR4 olarak tanınan sınıf-2 MHC antijenlerin birlikte bulunmaları ile tip-1 diyabet arasında kuvvetli bir bağlantı görülür. Ayrıca, DQ antijenin amino asitlerinde bir değişiklik saptanmıştır. Eğer, bu antijenin polipeptid beta-zincirinin 57. amino asiti alanin, serin veya valin ise, diyabete yakalanma oranı yüksektir; eğer amino asit as-partat ise, oran bir hayli azalır.
İnsüline Bağlı Tip-1 Diyabetin Önlenmesi
Organizmanın diğer dokularıyla karşılaştırıldığında, adacık hücrelerinin çok yavaş yenilendikleri görülür. Bu demektir ki, eğer adacık beta-hücrelerinin bağışıklık sistemi tarafından öldürülmesi önlenebilse, bu sırada organizmanın insülin gereksinimini karşılayabilecek kadar beta-hücresinin bulunması gerekir. Hastalık belirtilerinin yeni ortaya çıktığı sürede, beta-hücrelerinin çoğunluğu yok edilmiş olduğuna göre, herhangi bir önleyici girişimin etkili olması şansı, hastalık gözlenmeye başladıktan sonra, oldukça azdır. Belirtilerin ortaya çıktığı ilk günlerde, bütün be
vani duyarlığın azaltılması
zaman etkili olmaktadır. .. ■ _ erıvi körükleyen yabancı par-.- r.e oldıiğu biliniyorsa ve bu bir ekstraktı hazırlanabi-ekstrakc, gayet ufak bir dozda başlanıp, gittikçe artan dozlarda hastaya uygulanır. Zamanla, humoral ve hücresel aşırı uyarım sakinleşir ve bir hastalık olmaktan çıkar. Alerji ve jtoimmün hastalıklar arasındaki benzerlik, bağışıklık sisteminin aşırı ölçüde uyarılmış olmasıdır. Eğer alerjide, bağışıklık sistemini uyarmış jlan yabancı parçacığın uygun ve ölçülü bir şekilde verilmesi ile iyi sonuçlar elde edilebiliyorsa, aşırı uyarıma yol açan antijenin ne olduğu bilirden otoimmün hastalıklarda da, benzeri bir önleyici girişim belki de geliştirilebilir.
Bu düşüncelerle, son yıllarda, îoimmün tip-1 diyabette etkili olabilecek önleyici bir girişimi geliştirirsek çabasındayız. Elimizde, insanda îörülen tip-1 diyabetin her bakımdan çok benzeri olan, “nonobese di-abetic; NOD” denilen bir fare modeli var. Bu fare modelinde, doğal olarak. dişilerin %70’i ve erkeklerin “r25’inde diyabet gelişmektedir, insanlarda olduğu gibi, diyabete yaka-anan farelerin pankreas adacıkları,
Bağışıklık sistemi hücreleri arasındaki uyarma olayının şematik görünüşü. Şemanın üst kesiminde görülen çizginin üstündeki alan, bir makrofaj hücresinin kesitidir (Antijen-sunucu hücre). Makrofaj zarına bağlı olarak, bir sınıf-2 histo-kompatibilite molekülü (HLA-DR) ile bağlantılı, makrofaj tarafından yapısı değiştirilmiş bir Mycobacterium leprae antijeni gösteriliyor. Şemanın alt kesiminde görülen çizginin altındaki alan, yardımcı türü bir T-lenfositin kesitidir. Makrofajm HLA-DR antijeni, Mycobacrerium’un antijenini T-lenfosit reseptoruna “tanıştırmakta” (T-Cell Receptor). T-lenfositin CD4 ve CD3 antijenleri, bu olayın özelliğini sağlamakta.
bağışıklık sistemine bağlı hücreler tarafından istila edilmiş durumdadır, insanda görülen tip-1 diyabette belirlenen adacık beta-hücreleri antijenleri, NOD fare beta-hücrelerinde de bulunmakta ve bağışıklık sistemini uyarmaktadır, ilk deneylerimizden birinde, bağışıklık sistemini uyarmak için, henüz diyabete yakalanmamış farelere, başka farelerden elde ettiğimiz adacık ekstraktlarını, immünolojik araştırmalarda bağışıklık sistemini uyarmak için sıklıkla kullanılmakta olan tam Freund adju-vantı (complete Freund’s adjuvant; CFA) ile karıştırarak verdik; diyabetin erken başlayacağını bekliyorduk. Ancak, bu farelerde diyabetin önlendiğini ve diyabet oranının %2’nin altına düştüğünü gördük. Bu beklenmedik bulgunun nedenlerini araştırırken, dikkatimizi, CFA’nın aktif maddesi olan, ısıtılarak öldürülmüş, tüberküloz yani verem hastalığına yol açan Mycobacterium bakterisi çekti. Ulaştığımız noktada, adacık beta-hücrelerinde bulunan heat-shock pjjptein-65 (hsp65)’in, Myco-bacterium’un bol miktarda yaptığı bir protein olduğunu öğrendik; her iki tip hsp65’in moleküler karışımı
karşılaştırıldığında, %97 benzerlik görülmektedir. Bu bulguya dayanarak, yüzlerce fareyi, dünyanın birçok ülkesinde, verem hastalığını önlemek için kullanılmakta olan Bacillus Calmette Guerin (BCG) ile tek bir defa aşıladık. BCG aşısı, tüberkülozun etkeni olan Mycobacterium tuberculosis’ e benzeyen, ancak hastalığa yol açma gücü yok edilmiş bir bakteri türüdür. CFA verilen farelerde olduğu gibi, BCG ile aşılanan farelerde de diyabet, kesin olarak önlendi. Fareler, normal bir süre boyunca sağlıklı yaşadılar. Bu farelerin pankreaslarını mikroskop altında izlediğimizde, adacıkları istila eden hücrelerin yok olduklarım gördük. Daha sonra, başka bir grup NOD fareyi, diyabetin ortaya çıkmasının ikinci günü aşıladık. Değişik deneylerde bu farelerin %18 ilâ %42’sinde diyabetin gerileyip, kan şekerinin normale döndüğünü ve yaşam sürelerinin normal olduğunu gördük.
CFA veya BCG şeklinde NOD farelere verdiğimiz Mycobacterium’ un otoimmün hastalığı durdurabilmesi ile beta-hücreleri ve Mycobacterium’ bulunan hsp65’in benzerliği arasında bir ilişki olduğuna kuvvetle inanıyoruz. Bu etkiyi, alerjinin tedavisinde başarı ile kullanılmakta olan hiposensitization yöntemine benzetiyoruz. Bu hipotezin doğru olup olmadığını araştırmaktayız. Bir yandan da. diyabetli NOD farelerde başarı ile uygulanan BCG aşılama yönteminin, tip-1 diyabetli insanlara uygulandığında da benzeri bir iyileşme olup olmayacağını öğrenmek için klinik deneylerimiz süregelmekte. Önleyici deneylere girişmek üzereyiz.
Tıp bilimi hızla ilerlemektedir. Diyabetin bazı sorunlarının çözümlenmesi, yakın gelecekte gerçekleşebilir. Özellikle, tip-1 diyabetin önlenebilmesinde etkili olabilecek bir bağışıklık sistemi etkeninin geliştirilmesi bir hayal olmaktan çıkmıştır. Heat-shock protein-65’e veya adacık beta-hücrelerinin bir başka antijenine dayanan bir aşının geliştirilmesi, erişilecek bir hedeftir; bu hedefe doğru ilerlemekte azimliyiz.
Sümer Belbez Pek
Prof.Dr., Michigan Üniversitesi Tıp Fakültesi