BÜYÜME
Hücrelerarası iletişimin ana molekülleri olan büyüme faktörleri, hücrenin büyümesini, farklılaşmasını ve yaşayıp gitmesini denetlemekte rol oynayan faktörlerdir. Embriyonun gelişmesini, yemlenmekte olan dokuları ve vücudun onanm sürecini onlar başlatır ve denetim altında tutar. Onların hücre çoğalmasındaki rolleri anlaşıldıkça, başka yararlarıyla birlikte kanser araştırmalarında da ilerleme sağlanacaktır.
XX. yy’ın başlarında hücre büyümesinde gücül bir etkinliğin varlığı dokusal özütlerde ve serumda görülmüştü. Bu etkinliğim daha o zamanlar büyüme faktörleri diye adlandırılan, protein yapısında moleküllerden ileri geldiği ancak 1950’li yıllarda anlaşıldı. İlk ortaya çıkarılan faktör sinir büyüme faktörü NGF (Nerve Grovoth Factor) oldu. Bu buluşu hızla başka faktörlerin keşfi izledi: kültürü yapılan epiderm hücrelerinin büyümesinde temel rol oynayan protein EGF (Epidermdi Grovoth Factor), sonra fibroblastlara özgü FGF (Fibriblast Grovoth Factor) ve kan plaketleri türevi PDGF (Platelet Derived Grovoth Factor).
HÜCRELERARASI İLETİŞİMİN ARACILARI
Büyüme faktörleri genellikle peptit veya aminoasit zincirleri niteliğinde, yani suda eriyebilen küçük proteinlerdir. Büyüklükleri değişik olmakla birlikte en büyükleri bile ancak hemoglobinin yarısı kadardır. Her büyüme faktörü çoğunlukla aynı adı taşıyan bir genden başlayarak sentezlenir. Söz konusu gen bir çeşit kodlanmış kalıp ödevi görür, hızla, fakat denetimli bir şekilde bu faktörün birçok kopyasının yapılmasını sağlar. Gerçekten de büyüme faktörlerinin organizmadaki yaşam süresi kısadır, bunlar sürekli değil, ancak belirli bir anda hizmet görürler. Her birinin çok belirgin bir yapısı vardır, öyle ki her faktör bir anahtarın kendi kilidine uyması gibi hücre zarındaki özgül alıcıyı tanır.
Çeşitli büyüme faktörlerinin yapısal benzerliği çok azdır, ama işlevsel açıdan hepsi, hedef edindikleri hücrelerin DNA sentezini başlatacak niteliktedir. Normal ve hastalıklı hücrelerin (ur hücreleri) çoğunluğunca salgılanan büyüme hormonları çok değişik tipte hücreleri etkileyebilirler; bu hücreler de birçok büyüme faktörünün hem üreticisi, hem hedefi olabilirler. Üç
çeşit etki biçimi vardır: endokrin, parakrin ve otok hücreden çok uzaktaki bir hedef hücreye ulaşmak iı; faktörü genel (kan) dolaşım sistemini kullamyors salgı söz konusudur; bu durumda, içsalgı bezlerince aynı yolları kullanan bir hormona benzer. Bununla yüme hormonları çoğu zaman yerel aracılar gibi c
0 zaman bunlar hedef hücrelerin komşu hücrelerine (parakrin salgı), hatta çoğu hallerde, bizzat hedef üretilirler (otokrin salgı). Bu üretim biçiminin şu a’ dır:-cevaplar çok yerel ve özgül, dolayısıyla organiz ha ekonomik olur. Mesela kan yapıcı (hematopeye bir yaranın çevresinde makrofaj hücreler yapacaks; ganizmada bunları üretmeye girişmesi yararsızdı: otokrin mekanizması urların üretiminde ve gelişir yük önem taşır.
Değişik hedef hücrelerin büyüme fal
Yirmiden fazla büyüme faktörü belirlenmiştir ve t madan artmaktadır. Bugünkü bilgiler onları yapılarına familya birçok molekül birimince temsil edilmek üzeı lar» halinde gruplandırmaya imkân vermektedir.
Plaket türevi büyüme hormonu (PDGF). İnsaı plaketlerden (trombosit) yalıtılıp elde edilebilen bu fa’ lastların (bağdokusu hücreleri) ve düz kas hücrelerimi lı çoğalmasını sağlar.
Epiderm büyüme hormonu (EGF). Epitelyum, fi endotelyum kökenli hücrelerin bölünmesini sağlaya: pek çok dokunun büyümesinde temel rol oynar.
Dönüşüm faktörleri (Transforming Growth Facı ilkin insan plaketlerinden yalıtılarak elde edildi. Biyol ğinin incelenmesi araştırmacıları yıllarca coşturdu, çi kinlik hücrenin bulunduğu koşullara göre değişiyordı endotelyum hücrelerinin in vivo çoğalmasını sağlarker ğalmasını kösteklemektedir.
Ensülin eşdeğeri büyüme faktörleri (İnsuline-h Factors). IGF adı bunların yağ dokusu ve kaslar üze linin etkisine benzer etki yaratmasından ileri gelir (gl nin, lipit ve glikojen sentezinin artırılması). Bu faktör rin büyük bir kısmının çoğalmasını ve metabolizma rılmasım sağlar.
Fibroblast büyüme faktörleri (FGF). Bu familya den oluşur ve bunların hepsi hücrelerin birçoğunda, c marlardaki fibroblastlarla endotelyum hücrelerinde n
01 açar. Mezodermin farklılaşmasını (embriyonsal g< sında yer alan üç tabakadan biri) sağladığı gibi sinir i yaşamasını ve büyümesini de sağlar.
Yan katı ortamda hücre kültürü.
Büyüme faktörü bulunduğu takdirde bir tek hücre, bu optik mikroskop fotoğrafında görüldüğü gibi bütün bir koloni verebilir (büyütme x 25).
l*>ısıklık sisteminin büyüme faktörleri
sr± – f ,-jvar olsun ister alyuvar olsun bütün kan hücreleri kant i-;: -iT- kadar çeşitlidir. Ama hepsi de kan yapıcı ana hücreli…….- r;_.r Organizmanın ihtiyacına ve fizyolojik durumuna
hıit bu kan hücrelerinin yenilenmesi her saniyede 2,5 mil-şr :iletilmekle sağlamr. Büyük bir büyüme faktörleri ağı i», : _ rt.izzi dinlenme veya bölünme durumunu, farklılaşmala-*B. :x-i? eierini ve ölümlerim kontrol eder: CSF’ler (Colony Sti-
– -.-~~rs), interlökinler ve diğerleri henüz bilinen hiçbir ad-i =;5teminde yer bulmuş değildir.
araştırmacılar her bir büyüme faktörünün ayrı bir 11.1—•- – özgü olduğunu düşünüyorlardı; bu yüzden bu fakir:;-‘ = i: ük defa etkinliklerinden birine hangi hücrede rastlan-ib« : ‘ -:.e tipinin adıyla anılıyordu: T hücreleri büyüme fak-est. -_r_-interlökin 2 denir); makrofaj büyüme faktörü (macro-be- s’jmulating factor [M-CSF veya CSF-1]).
t _-,-jme faktörlerinin dörtten fazla adı vardır: Steel lokü-ib;-s i : canmış faktöre (Sİ F, Steel Factor) aynı zaman da kit ligand p— ;: “Jakü kit alıcısına tutunuyor, ama stem celi factor da deni-m – çok olgunlaşmamış hücreleri etkilemektedir; yahut «ı»r . r:v.’th factor da deniyor, çünkü mastositleri de etkilemekse: : .r_n bu adlandırmaları bir düzene sokmak için bir gün bir Gir ^ “3 sistemi kurmak gerekeceği apaçık meydandadır.
ETKİ BİÇİMLERİ
: – faktörleri bir hücreyi o hücrenin dış zarı üzerindeki özci uyoluyla uyarır ve etkiler, oysa hormon alıcıları hücre-c zs.-î de bulunabilirler. Alıcılar çoğu zaman alt birimlerden rjular aynı büyüme faktörüne değişik cevaplar verebilir.-*. çeşitli tarzda bir araya gelirler. Büyüme faktörünün, ya-el_-_ ^iSştirebileceği bir alıcıya tutunması, hücrenin içinde bir —: ü i. tepkimeler süreci başlatır; buna «sinyalin hücre içi çevi-
– : ;r_^ması» denir. Alınan sinyal mesela, kalsiyum iletimini . ■ iskeletinde bir değişikliği başlatır (hücre iskeleti hücre-
■ ^ rjcetîeri sağlayan protein lifçikleridir). Makrofajlar bu hücre
.. – – sayesinde bir enfeksiyon odağına doğru ilerler, bakterileri
– . i re sarar ve çeşitli enzimlerle onu sindirerek yok eder.
Jtfvüme faktörleri arasında etkileşim
– . relerin çoğunda birden fazla büyüme faktörü için alıcı bu-rj-ü-sa rağmen onların uyarılarına verilecek cevap hep birlikte -z.-~ Oldukça sık görüldüğü gibi bir hücrenin kendi büyüme
-,~t maruz kalması bir başkasına cevap vermekle sonuçlana-_- – ı/.törler arasındaki modülasyon pozitif veya negatif olabilir.
fare fibroblastlarmın bölünmesi hem tek başına ! I – rzn etkisiyle (yalnız bu hücreler önceden TGFp’nin etkisi–jrjz kalmamışlarsa) hem de tek başlarına etkisiz alan EGF 1 – ^in ortak etkisiyle mümkündür. Hücre çeşitli büyüme fak-
– : r.vle uyarıldığı zaman onun vereceği cevabı ayarlaması bu
: a mümkün olur.
HEMATOPOYETİK HÜCRE ÇEŞİTLERİ
Diğer etkiler
Büyüme faktörleri yalnız hücre çoğalmasını etkilemekle kalmaz, hedef hücrelerin farklılaşması üzerinde de etki gösterir: PDGF embriyon hücrelerinin göçmesinde çok önemli roy oynar; FGF böbreküstü özeğinde kromafin hücrelerde nöritlerin (sinir uzantıları) oluşumunu başlatabilir. Hücre çoğalmasının yanı sıra yer alan bu etkiler büyüme faktörlerini embriyonun gelişiminde, dokuların büyümesinde ve farklılılaşmasmda, yaraların kapanmasında, hatta patolojik bozukluklarda temel etkenler haline getirir.
TGFP’ler, in vitro kullanılan bazı hücrelerde, ur hücrelerinde olduğu gibi anarşik bir çoğalma yaratmaya elverişli olmaları sayesinde keşfedildi. Buna karşılık bu faktörler in vivo, yani hayvan veya insan organizmasında ve in vitro kültür halindeki kan veya ilik hücreleri gibi normal hücrelerde büyümeyi köstekleyici bir etki gösterir. Yani bölünme evreleri dışında hücreleri dinlenme halinde tutar. Kalpte onun etkisiyle, belki de kalsiyum iletiminin kolaylaşmasıyla atışlar kararlı hale gelir, işin ilginç yanı şu ki, bu etki, hemopoyetik sistemin ve bağışıklık savunmasının faktörleri olan interlökin 1 ’in ve TNF’nin (Tumor Necrosis Factor) etkisine karşıt rol oynar. Hem hematopoyez ve bağışıklık sistemiyle ilgili, hem solunum, dolaşım gibi daha başka birçok yaşamsal sistem üzerinde etkili bir dolu faktör durmadan keşfedilmektedir.
Enfeksiyonlara (nezle, grip, çıban….) ve kanserlere karşı mücadeleyi sağlayan bağışıklık savunmaları, insanın morali yerinde olduğu, insan temiz havada yaşadığı, dengeli bir şekilde spor yaptığı ve sağlıklı bir şekilde beslendiği zaman daha etkili olur. Bu bağlamda ve büyüme faktörleri, hormonlarla birlikte yaşamsal büyük aracılar olduklarından eskiden immünoloji ve nöroloji gibi birbirinden ayrılmış olan bilimsel alanların araştırmacıları şimdi gittikçe daha çok işbirliğine yöneltmektedir.
BÜYÜME FAKTÖRLERİ VE KANSER
Henüz deneysel olarak, deride ve mide ülserlerinde yaraların kapanmasını (EGF ile) sağlamak veya özellikle Alzheimer hastalığında sinirsel dokuların yenilenmesini hızlandırmak (NGF ile) amacıyla kullanılmış olan büyüme faktörleri kanserle mücadele de gittikçe daha çok kullanılacaktır.
Bu faktörler her şeyden önce urlara karşı mücadelede işe yarar. Hematopoyetik sistemin bir parçası olan ve bağışıklıkta da rol oynayan «öldürücü» hücreler urların içine girerek onlan tahrip eder. Bu süreç daimîdir ve hepimiz yaşadığımız süre içinde daha biz farkına varmadan sönen mini kanserler geçiririz. Ama bu doğal savunma yetersizse urlar gelişip büyür. Öldürücü hücreleri harekete geçirmek için çeşidi doğal araçlar ve tedavi yolları vardır. Mesela klinikte urun bir kısmı alınır ve interlökinlerle, diyelim interlökin 2 ile birlikte in vitro kültürü yapılır, bu suretle öldürücü hücrelerin çoğalması sağlanır. Sonra bu özüt hastaya şırınga edilince öldürücü hücreler urun kalanım temizler. Bunun yanı sıra, normal hücrelerin çoğalmasına dokunmadan kanser hücrelerinin çoğalmasını önleyen büyüme faktörleriyle kanser hücrelerine de saldırılabilir. Gerçekten ur hücrelerinin işlevlerinden biri büyüme faktörleri salgılamaktır; bu faktörler uru etkinleştirip normal hücreleri sakinleştiren bazı onkojen maddelerle (hücreyi kanser hücresi denilen biçime dönüştüren genler) bir ölçüde yapısal benzerlik gösterir. Bu faktörlere veya alıcılarına karşı antikor kullanımı kendiliğinden uyarılma çevrimini sekteye uğratır ve urun ilerlemesini durdurur.
Kanser tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanılması daha çok yenidir. Bu maddeler çoğu zaman birlikte kullanılırsa her faktörün ayrı ayrı yarattığı etkilerin toplamından üstündür. Bazen gerekli olmayan bu etkileri istendiği zaman kullanabilmek zaman alacaktır, çünkü büyüme faktörlerinin yoğunluklarına göre etkileri karşıtlaşmaktadır.
Bu alanda elde edilen ilerlemeler, yeni büyüme faktörü genlerinin ve bunların alıcılarının «klonlanma»sı gerektiğini ortaya koymuştur; yani bu genler ve alıcıları saflaştırılmak ve her genin kimyasal bileşimi veya baz sıralaması belirlenmek ister. O zaman genlerini hücre kültürlerine sokmak suretiyle bu yeni faktörlerden fazla miktarda üretmek mümkün olabilecektir. Birçok özel firma ve resmî laboratuvar bugün bu genleri yalıtıp elde etmeye ve beratını aldıktan sonra yeni ilaçlar yaparak piyasaya sürmeye çalışmaktadır. Ama bütün bu büyüme faktörleri arasındaki etkileşim ağı, bütün insan genleri klonlandıktan sonra, yani insan Genomu Projesi tamamlandıktan sonra kâbil olabilecektir. □
77
Bir alyuvar ve megakaryosit kolonisinin kabaca görünüşü.
Megakaryositier optik mikroskopla çekilmiş olan bu resimde (büyütme x 400) beyaz görünmektedir.
Hematopoyetik sistemde yer alan etkin büyüme faktörlerinden birkaçının şeması.
Hepsi işbirliği içinde etki gösterir. İnterlökin 3 (İL-3) «ana hücreler»i (kırmızı) ve «çokgücül damızlık» hücreleri (yeşil), yahut «özel bir hücre soyunu türeten damızlıklar»! (san) etkilediğine göre değişik işlevler görür. Olgun hücreler (açık mor) gelişmelerini henüz tamamlamamışlardır: eritrositler alyuvarlara dönüşecektir.
AYRICA BAKINIZ
—► ImSU biyokimya —► IMNŞlI hormonlar —► IMNEJ hücre İLansl) kanser —► ImKSI kan ve lenf —► IB.MSL] hücre zarları
)0 00 000 o
son®©©#
enfosıti makrofaj eozinofil megakaryosit
T lenfositi nötrofil bazofil alyuvar
