DOKU BÜYÜME FAKTÖRLER
‘Doku büyüme faktörleri’, endokrinoloji alanına son yıllarda giren bir deyim, bir kavram olmakla beraber, somatomedin’i düşü
nürsek bu maddelerin tanınması çok da yeni sayılmaz.
Doku büyüme faktörleri veya başka bir örnek olarak barsak hormonları, klasik endokrin sistemden ayrı özellikler gösterirler. Her iki grubun da salgıladığı belli ve tek bir organ veya sınırlı bir hücre grubu yoktur. Klasik bir endokrin guddenin çıkarılması ile eksiklik belirtileri ortaya çıkar (ekstirpasyon deneyi). Doku büyüme faktörlerinde veya barsak hormonlarında, ekstirpasyon deneyi yapılması söz konusu olamaz. Çünkü bu peptıdlerin salgılandığı sınırlı bir organ yoktur. Somatamedin (1er) önceleri, doğrudan yöntemlerle değil de, sıçan kaburga kıkırdağı üzerine etkiyerek, kıkırdağın sülfat tutmasını arttırması üzerinden ölçülürdü. Radyoimmün yöntemlerin gelişmesi ile doğrudan tayin olanakları ortaya çıkınca soma-tomedin (1er) in yapısı ortaya kondu. Soma-tomedin yerine ‘somatomedinler’ dememizin sebebi, insan plazmasında, başlıca iki somato-medin bulunuşudur. Her iki somatomedin’in yapısı da insan proinsülini’ne benzerlik gösterir. Bu sebepten, somatomedinlere, ‘insülin like growth factors’ yani insülin benzeri büyüme faktörleri adı verilir, iki somatomedinden biri IGF I, diğeri IGF II şeklinde gösterilir.
Sinir büyüme faktörü, Epiderm büyüme faktörü, trombositlerden türeyen büyüme faktörü gibi, bir dizi büyüme faktörü daha bulunmuştur (Nerve growth factors, epidermal growth factors, platelet-derived growthfactor).
Epiderm büyüme faktörü (EGF) : Epiderm büyüme faktörü, erkek farelerin submaksiÜGr tükrük bezinde, fare plazmasına göre, yaklaşık bin defa daha yoğunlaşmış olarak bulunur. Ayrılması ve yapısının incelenmesi de böylece mümkün olmuştur. EGF, 53 amino asidli ve tek peptid zincirli bir proteindir. Bundan bağımsız olarak, idrardan mide salgılamasını inhibe eden bir peptid de izole edilmiştir. Urogastron adı verilen bu peptid de 53 amino asidden oluşur. Urogastron ile EGF nin birbirine yakış yapılarda, fakat aynı şeyler olmadıkları sanılmaktadır.
EGF nin, yenidoğan farelere enjeksiyonu, gözlerin açılmasını ve dişlerin belirmesini çabuklaştırır. Ayrıca EGF, perikardiumda böbrek kapsülünde ve safra yollarında da epitel proliferasyonuna yol açar. Deney hayvanlarında EGF, fetal akciğer gelişimini uyarır. EGF etkisiyle, prematürelerde hiyalın membran hastalığının da önlenebildiği yine deney hayvanlarında gösterilebilmiştir.
İdrardan izolasyonu yapılan urogastron’un mide asid salgılanmasını inhibe ettiği, yukarı-
da belirtilmişti. Peptik ülserlerin tedavis’ urogastron’un bu etkisinin yararlı olab’ belirtilmiştir. EGF etkisi yalnız epitelyal do lar üzerinde değil fibroblastlar, lens hücrel–böbrek hücreleri, yumurtalık granulosa hü leri ve epidermoid kanser hücreleri üzerinde gösterilmiştir. EGF nin etki mekanizmas fibroblastlarda bulunan bir ‘yüzey reseptö aracılığıyla olduğu gösterilmiştir. Bu reseptör insanda bir epidermoid kanser vakasından izo1 edilmiştir. Epidermoid kanser, EGF reseptör leri yönünden özellikle zengindir. İnsand izole edilen reseptör, 170.000 molekül ağırlığı dadır. EGF, hücre membranındaki reseptörle bağlandıktan sonra, pinositoz vezikülleri şek linde hücre içine girer. Lisozomlar ile yer y kaynaşmalar yaparlar (fusion).EGF, bund~ sonra proteolitik enzimler tarafından hazmedi lir. EGF nin reseptörleri etkinleştirmesin” (aktivasyon) başlıca sonucu, cAMP den b ğımsız olarak, hücre içi protein fosforilasy o lavlar mm uyarılmasıdır. EGF reseptörl bağlanarak hücre içine geçtikten sonra, rese törlerin büyük bir kısmı, proteolitik parçalanmaya uğramadan, hücre membranına g döner. Forbol (phorbol) esterleri, vitamin K vasopressin, in vitro olarak, bazı hücrel EGF bağlanmasını inhibe ederler. İnsan doku lan arasında EGF izole edilenler, tiroi pankreas, submaksiller tükrük bezi,duödemin jegunum ve böbrek dokularıdır. İnsan plazma sında EGF, fare plazmasına göre, 10 defa da az bulunur. Liquor cerebrospinalis’de de EG bulunmuştur. EGF nin, güçlü bir mi toz artr cı olduğu gösterilmiştir. Tümör büyümesin de EGF nin rolü vardır.
Sinir büyüme faktörü (Nerve growth factor)
: NGF, ilk defa erkek fare submaksiller tükrük bezinden izole edilmiş olup, 44.000 mol. ağırlığında bir proteindir. Duysal nöronlar ve sempatik nöronlar, NGF için başlıca hedef hücrelerdir. NGF, duysal ve sempatik nöronlarda nörotransmitter (sinir iletkenleri) düzeyini ayarlayarak, işlevsel rol üstlenir. Sempatik nöronlarda, NGF bazı enzimlerin sentezini uyarır. Bu enzimlerde de adrenerjik nörotransmitter lerin üretimini arttırır. Sıçanlara NGF injeksiyonu yapılırsa duysal sinir ganglionk-rmda p sübstans düzeyi azalır. Sıçan embriyolarına NGF injeksiyonu yapılması böbrek üstü bezleri kromafin hücrelerini sempatik sinir hücresi halise dönüştürür. Sıçan feokromosito-masmdan elde edilen ve kromafin hücrelere benzeyen hücreler üzerine NGF uygulanması da ajoıı değişikliği yapmış ve hücreli bölünme durarak, kromafin hücreler, sempa
nöronların biyokimyasal ve morfolojik özelliklerini kazanmışlardır. Duysal ve sempatik nöronların dışında birçok doku NGF için hedef olabilir. Merkez sinir sistemi hücreleri, parasempatik nöronlar, retina ganglionlan gibi.
NGF nin hücrelere etisinde de aracı olan reseptörler vardır. NGF reseptörü glikopro-tein yapısındadır. NGF nin duysal ve sempatik nöronlar üzerine etki deneyleri laboratuar hayvanlan üzerinde ve fare NGF si kullanılarak yapılmıştır. Bu sebeple, insan fizyolojisinde NGF rolü tamamen açıklık kazanmış değildir. Deney hayvanlarında, NGF nin duysal ve sempatik sinirler üzerindeki etkilerine bakarak, bazı nörolojik hastalarda rolü olabileceği düşünülmüştür. Duysal, sempatik ve parasempatik sistemde dejeneratif değişiklikler ve hipoplazi ile seyreden familya! dysauto-nomia adlı hastalık bazı yönlerden, sıçan ve kobay fetusları üzerine NGF antikorlarının «İkilerini andırır. Periferik nörofibromatozda, NGF rolünü düşündüren bir hastalıktır. Pertfe-rik nörofibromatozda, radyoreseptör assay yöntemiyle, serumda yüksek NGF düzeyi saptanmıştır. Biyolojik sıvılarda oldukça düşük miktarlarda bulunan NGF nin duyarlı bir tayin yöntemi buluncaya kadar, insan pataloji-sinde NGF nin yeri aydınlatılmaya muhtaç kalacaktır.
Trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF) Trombositlerin mitogenik (mitoz uyarıcı) bir faktör ihtiva ettikleri, trombositsiz plazmanın mitoz uyarmamasına karşılık trombositli plazmanın dokularda mi tozu uyarması gözlemine dayanarak ileri sürülmüştür.
Gerçekte, insan trombositleri, birden fazla büyüme faktörü içerir. Trombositlerden salınan mitojenik aktivitenin yarısı nötr pH ortamında negatif yük kazanır. Bu kısım, henüz saflaştırılmamış ve yapısı iyi incelenmemiş kısımdır. Geriye kalan mitojenik aktivi-te, Trombosit türevli büyüme faktörü (platelet derived growth factor: PDGF) adını alır. PDGF, nötr pH ortamında pozitif yük kazanır. S aflaştırılmış PDGF elde edilince, çok sayıda etkisinin tanınması mümkün olmuştur. PDGF çok sayıda stoplazma proteinin fosforilasyonu-nu uyarır. A mino asidlerin hücre içine girmesini arttırır. Sodyum potasyum pompasını uyarır. PDGF nin, bağ dokusu hücreleri çoğalmasında rol oynadığı yara iyileşmesini kolaylaştırdığı ileri sürülmüştür, Y ara bölgesinde hücrelerle bağlanmayan PDGF fazlası, dolaşan kanda süratle degradasyona uğrar.
KAYNAKLAR
— AKINCI, T., HATEMİ, H., ERGÎNÖZ,
H.. KARAKAN, S.: Cerrahpaşa Tıp Fak. Tpplum Hekimliği Merkezi. Silivri-Çafalca Köyleri Diabet Taraması. Cerrahpaşa Tıp Fak. Yayını, İstanbul, 1982.
— ANDERSEN, O., DECKERT, T., NE-RbP, J.1 editörj: Jmmunological aspects of Diabetes Mellitus. Açta Endocrinolo-gica (Kbh) Suppi, 205, 1976.
— ADRIAN, T. E., BLOOM. S.R.: Gut Hormones and related neuropeptides> Physıology and clinical implications in Recent Advances in Endocrinology and Metabolism (2/. Edited by O’Riordan ChirchiU Livingstone. Neıv York 1982 P: 17-46.
BAJAJ, J.s. (editör): İnsülin and Metabolism. Elseuier/Nortk Hollahd Biomedi-cal Press, 1977.
— BRICAIRE. U BAULIEU. E.. T PP. RAT, J.: Glandes Endocrines 2e. Ed. Edit. Flammarion, Paris, 1972.
— BONAR. J.R.: Diabetes (Clinical Guidel Medical Exam. Publish. Comp. New York, 197 7.
— BOSTANCI, N.: Şeker Hastalığı (Diabetes Mellitus) 2 ci Baskı. Bozak Matbaası, İstanbul, 1977.
— BOWEN_POPE. D.F., Ross, R.: Platelet
Derived Growtk Factor. Clinics in Endocri-nol and Metabolism 13: 191. 1984
— BUHCHANAN, K.D.: Gastrointestinal Hormones: General Concepts. Clinics İn endocrinol. Metabol 8:249, 1979.
— CAMERINI-DA VALOS, R.A. and CO-LE, H. (Editör): Early Diabetes in Early Life. Acad. Press Inc., London, 1975.
— COLWELL, J.A. and LIZZARALDE,
■ G.: Diabetes and Metabolic Disorders.
Continuing Education Revieuı. Medical Exam. Pubüsh. Comp., 1975.
— CRAIG, O.: Chilhood Diabetes and its Management. Buttenuorth 1977.
— CRYER, P.E.: Diagnostic Endocrinology. Oxford University Press, 1979.
— D AV G HAD AY. \V.H..Heatk. E.: Physio-logıcal and possible Clinical Signifiance of Epidarmal and Nerve Groıoth Factors. Clinics in Endocrinol Metabol 13: 207.1984
— DEROT, M. (Editör): Precis de Diabeto-logie Masson Paris, 1977.
— DILLON, R.S.: Handbook of Endocrinology. Lea and Febiger, Philadelphia (1973), s. 76.
öronların biyokimyasal ve morfolojik özeliik-‘rini kazanmalardır. Duysal ve sempatik nöronların dışında birçok doku NGF için hedef olabilir. Merkez sinir sistemi hücreleri, parasempatik nöronlar,, retina ganglionları gibi.
NGF nin hücrelere etisinde de aracı olan reseptörler vardır. NGF reseptörü glikopro-tein yapısındadır. NGF nin duysal ve sempatik nöronlar üzerine etki deneyleri laboratuar hayvanları üzerinde ve fare NGF si kullanılarak yapılmıştır. Bu sebeple, insan fizyolojisinde NGF rolü tamamen açıklık kazanmış değildir. Deney hayvanlarında, NGF nin duysal ve sempatik sinirler üzerindeki etkilerine bakarak, bazı nörolojik hastalarda rolü olabileceği düşünülmüştür. Duysal, sempatik ve parasempatik sistemde dejeneratif değişiklikler ve hipoplazi ile seyreden familyal dysauto-nomia adlı hastalık bazı yönlerden, sıçan ve kobay fecusları üzerine NGF antikorlarının etkilerini andırır. Periferik nörofibromatozda, NGF rolünü düşündüren bir hastalıktır. Periferik nörofibromatozda, radyoreseptör assay yöntemiyle, serumda yüksek NGF düzeyi saptanmıştır. Biyolojik sıvılarda oldukça düşük miktarlarda bulunan NGF nin duyarlı bir tayin yöntemi buluncaya kadar, insan pataloji-sinde NGF nin yeri aydınlatılmaya muhtaç kalacaktır.
Trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF) Trombositlerin mitogenik (mitoz uyarıcı) bir faktör ihtiva ettikleri, trombositsiz plazmanın mitoz uyarmamasına karşılık trombositli plazmanın dokularda mitozu uyarması gözlemine dayanarak ileri sürülmüştür.
Gerçekte, insan trombositleri, birden fazla büyüme faktörü içerir. Trombositlerden salınan mitojenik aktâvitenin yarısı nötr pH ortamında negatif yük kazanır. Bu kısım, henüz saflaştırılmamış ve yapısı iyi incelenmemiş kısımdır. Geriye kalan mitojenik aktivi-te, Trombosit türevli büyüme faktörü (platelet derived growth factor: PDGF| adım alır. PDGF, nötr pH ortamında pozitif yük kazanır. S aflaştırılmış PDGF elde edilince, çok sayıda etkisinin tanınması mümkün olmuştur. PDGF çok sayıda stoplazma proteinin fosforilasyonu-nu uyarır. A mino asidlerin hücre içine girmesini arttırır. Sodyum potasyum pompasını uyarır. PDGF nin, bağ dokusu hücreleri çoğalmasında rol oynadığı yara iyileşmesini kolaylaştırdığı ileri sürülmüştür, Y ara bölgesinde hücrelerle bağlanmayan PDGF fazlası, dolaşan kanda süratle degradasyona uğrar.
KAYNAKLAR
— AKINCI, T., HATEMÎ, H., ERGÎNÖZ,
H., KARARAN, S.: Cerrahpaşa Tıp Fak. Tpplum Hekimliği Merkezi. Silivri-Çatal-ca Köyleri Diabet Taraması. Cerrahpaşa Tıp Fak. Yaymı, İstanbul, 1982.
— ANDERSEN, O., DECKERT, T., NE-R(-*P, J.(editör}: İmmunological aspects of Diabetes Mellitus. Açta Endocrinolo-gica (Kbh) SuppL, 205, 1976.
— ADRIAN, T.E., BLOOM, S.R.: Gut Hormones and related rıeuropeptides, Physiology and clinical implications in Recent Advances in Endocrinology and Metabolism (2). K d ite d by O’Riordan Chirchill Livingstone. New York 1982 P: 17-46.
— BAJAJ, J.S. (editör): Insulin and Metabolism. Elsevier/North Holland Biomedi-cal Press, 1977.
— BRICAIRE. H„ BAULIEU, E., LEP-RAT, J.: Glandes Endocrines 2e. Ed. Edit. Flammarion, Paris, 1972.
— BONAR. J.R.: Diabetes (Clinical Guide/ Medical Exam. Publish. Comp. New York, 1977.
— BOSTANCI, N.: Şeker Hastalığı (Diabetes Mellitus) 2 ciBaskı. Bozak Matbaası, İstanbul, 1977.
—• BOWEN_POPE. D.F., Ross. R.: Platelet
Derived Gromth Factor. Clinics in Endocri-nol and Metabolism 13: 191. 1984
— BUHCHANAN, K.D.: Gastrointestinal Hormones: General Concepts. Clinics İn endocrinol. Metabol 8:249, 1979.
— CAMERINI-DA VALOS, RA. and CO-LE, H. (Editör): Early Diabetes in Early Life. Acad. Press Inc., London, 1975.
— COLWELL, «7.-4. and LIZZARALDE,
■ G.: Diabetes and Metabolic Disorders. Continuing Education Revieuı. Medical Exam. Publish. Comp., 1975.
— CRAIG, O.: Chilhood Diabetes and its Management. Buttenuorth 1977.
— CRYER, P.E.: Diagnostic Endocrinology. Oxford University Press, 1979.
—D A UG HAD AY. W.H..Heath E.: Physio-lopıcal and possible Clinical Signifiance of Epidermal and Nerve Gromth Factors. Clinics in Endocrinol Metabol 13: 207.1984
— DEROT, M. (Editör): Precis de Diabeto-logie Masson Paris, 1977.
— DILLON, R.S.: Handbook of Endocrinology. Lea and Febiger, Philodelphia (1973), s. 76.
• DUNCAN, W.: Thyroid Cancer. Sprin-ger-Verlag, New York, 1980.
FAICAUX C: Pheromones dans le comportment sexual humain. Med Hyg. 38:3698-3703, 1980.
FELIG, P., BAXTER, J.D., BROADUS, A.E., FROHMAN, L.A.: Endocrinology and Metabolism. McGraıv-Hill Book Comp. Neuı York, 1981.
FRANK, E.: Karbonhidrat Metabolizması Patolojisi (Çeviren: F. Berker), Mazlum Kitabevi, İstanbul, 1949.
GIVENS, J.R.: Gynecologic Endocrinology. YearBook Med., Publishers, 1977. GREENSPAN, F.S., FORSHAM, P.H.: Basic and Clinical Endocrinology. Lange Medical Publications, Los Altos, Califor-nia,1983.
GROSSMAN, M. 1.: General concepts in Gut Hormones. (Edit. Stepken. R.Bloom and Julia M.Polak) Churchill Livingstone Londan 1981. s:17
■ GUTSCHE, H. and HOLLER, H.D. (editör): Diabetes Epidemiology in Europe Georg Thieme, Stuttgart, 1981.
■ HAMBURGER, J.T.: Management of Thyroid Patients. Southfield, MI., 1985.
– HAMBURGER, J.T., MİLLER, J.M.: Controversies in Clinical Thyroidology. Springer-Verlag, Ne w York, 1981.
■ HAMMERSMITH RPMS. Endocrinology Course for specialists. 3-7 November 1986 ders notları.
HATEMİ, H. ve GÜNDOÖDU, S.: Türkiye Diabet Rakamları, İstanbul, 1981. JOHNSTON, D.G. and ALBERT1 (editör): CUnics in Endocrinology and Meta-bohsm Volüme: 11, No. 2, Saunders Comp., 1982.
JUBIZ, W.: Endocrinology. McGrauı-HillKogakusha Ltd., Tokyo, 1979. KEEN, H. and JARRETT, J.: Compli cations of Diabetes. Edvoard Amold, 1975.
■ KEYNES, W.M.X FOWLER P.B.S.: Clinical Endocrinology. William Heine-mann Medical Books, London, 1984.
■ KOLOĞLU, S. (editör): Temel Tedavi Fidan Kitabevi, Ankara, 1983.
■ KOLOĞLU, S.: Endokrinoloji, Ankara Ü. Tıp Fak. Yayınları, Balkanoğlu Mat. Ankara, 1961, s. 628.
■ KORUGAN, Ü. (editör): Diabet Yıllığı. 1983. Cerrahpaşa Tıp Fak. Yayını.
■ KRIEGER, D.T., BARDIN, C.W.: Cur-rent Therapy in Endocrinology C.V. Mosby Comp., Saint Louis, 1983.
– KRUPP, M.A., CHATTON, M.J.: Cur-rent Medical Diagnosis and Treatment Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1982.
– KRYSTON, L.J.: Endocrine Disorders. Hans Huber Publishers, 1981.
– LANGER, M., CHIANDUSSI, L, CHOP-RA, I.J. and MARTINI, L.: The Endocri-nes and the Liver. Serono Symposia, Volüme: 51, Academic Press, New York,
1982.
– LUFT, R. and RANDLE, P.J. (editör): On the pathogenesis of Diabetes Melli-tus (4 Capri Conference). Açta Diabeto-logica Latina Vol. 7, Suppl. 1, 1970.
– MARBLE, A., WHITE, P„ BRADLEY, R.F., KRALL, L.P.: Joslin’s Diabetes Mellitus Lea and Febiger, Philadelphia,
1971.
– MAZZAFERRI, E.L.: Endocrinology. Medical Exam. Publish. Comp. Inc., 1974.
– MEHNERT, H. and STANDL, E. (editör) Metformintherapie 1980. Schattauer Verlag Stuttgart, 1980.
– OAKLEY, ÎÎ’.G., PYKE, D.A. and TAYLOR, K.W.: Diabetes and its manage-ment. (3 ed.). Blackıvell, 1978.
– PETRIDES, P., WEISS, L„ LOFFLER, G., VtlELAND, O.: Diabetes Mellitus. Urban and Schuıarzenberg, München,
1972.
– REHFELD, J.: Historical background in Gut Hormonek: (Edit. Stephen R. Bloom and Julia M. Polak) Churchill Livingstone Londan 1981. s: 10
– SENCER, E. (editör) : Endokrin ve Me-taboük Hastalıklar. İstanbul Tıp Fakültesi Klinik Ders Kitapları. Sermet Mat. İstanbul, 1976.
– Serono Symposia: Somatostatin Literatür Seruice. January-June 1982, Frei-burg, 1982.
– SKYLER, J.S. and RAPTIS, S. (editör): Symposium on Biosynthetic Human Insulin. Diabetes Care, Volüme: 4, Num-ber: 2:139-336, March-April, 1981. STADİL, F.. STAGE, J.G.: Zollinger-Elli-son Syndrome.Clinics in Endocrinol Metab. 8:433, 1979.
– STRECK, W.F., LOCKWOOD, D.H.: Endocrine Diagnosis: Clinical and Labo-ratory Approach. Little, Broıvnand Co.
1983.
– THOMSON, J.A.: Clinical Tests ofThy-j roid Function. Granada Publishing Ltd. ‘ London, 1974.