DİABETES MELLİTUS ve ENDOKRİN PANKREAS HASTALIKLARI Prof. Dr. H. Hüsrev HATEMİ
Şekerli diabet (diabetes mellitus) insü-lin’in eksiküğine, yokluğuna veya etkisizliğine bağlı olarak hiperglisemi ile birlikte bazı hümoral ve dokusal belirtileri kapsayan hastalık tablosunun adıdır. Hiperglisemi, diabetes mellitus adının konması için, ilk teşhiste şarttır. Diabetes mellitus teşhisinden sonra kan şekerinin ayarlı durumda tutulması, diabetin ortadan kalktığını göstermez. Uzun yıllar, açlık glisemi değeri yükselmeden glikoz yükleme testi ile bulunan “glikoz toleransı azalması” na da sub-klinik diabet adı verilmiştir.
Dünya Sağlık Teşkilatı Uzmanlar Komitesi’nin (Expert Committee) 1980 raporu bu terminolojiyi biraz değiştirmiştir. Yeni kriterlere göre, diabet teşhisi için açlık kan şekerinin % 140 mg.’ı postpran-dial (iki saatlik-tokluk) kan şekerinin ise % 200 mg.’ı geçmesi gereklidir. Glikoz tolerans bozukluğu aranması için 75 gram glikoz verilerek yapılan glikoz tolerans testinde, açlık kan şekeri 140 mg altında olmalıdır. İkinci saat kan şekeri de 140 mg altında olmalıdır. 200 miligramı aşan ikinci saat glisemi değeri, kesin patolojik demektir. Herhangi bir saat değerinin de normalde 200 mg.’ın altında olması gerekir.
Genel düşünüşe göre, diabetes mellitus teşhisi için glikoz tolerans testi gerekli değildir. Bir kişiye diabetik demek için, açlık kan şekerinin % 140 mg üzerinde olması veya günün herhangibir saatindeki kan şekerinin % 200 mg. üzerinde olması gerekir. Glikoz tolerans testi ile bulunan tolerans azalmasına “subklinik” veya “latent” diabet demek yerine “glikoz tolerans bozukluğu” adı verilir.
Endokrin Organ Olarak Pankreas
Normal erişkin pankreas guddesi 60-100 gm ağırlığında olup, bir milyon adacık uitiva eder. Adacıklar özellikle pankreasın kuyruk kısmında daha sık bulunurlar. Langerhans adacıkları adı da verilen adacıklar, bütün pankreas kitlesinin % 1.5’unu oluştururlar. Çokgen şeklinde olan adacıkların bilinen hücre tipleri aşağıdaki şekilde sıralanabilir (Ş
Alfa Hücreleri
Alfa hücreleri, alfa 1 ve alfa 2 hücreleri olmak üzere iki alt gruba ayrılırlar. Alfa 1 hücreleri gastrin, alfa 2 hücreleri ise gluka-gon salgılarlar. Alfa hücreleri, daha çok adacığın çevresinde dizilmişlerdir. Ayrıca, adacık merkezinde de alfa veya delta hücreleri bulunabilir.
Beta Hücreleri
Insülin salgılayan hücreler olup, adacığın merkezi kısmında daha fazla bulunurlar.
D Hücreleri veya Delta Hücreleri
Merkezde yerleşen beta hücreleri ile çevredeki alfa hücreleri arasında bir sıra oluştururlar. Bu hücrelerin somatostatin salgıladıkları ortaya konmuştur (Somatostatin: Growth hormon inhibiting factor). Hipotalamustan salgılanarak büyüme hormonu salınmasını inhibe eden somatosta-*i«in pankreastan da salgılanması ilginç bir konudur.
Somatostatin, büyüme hormonu salgılamasını inhibe ettiği gibi glukagon ve İMBin salgılanmasını da inhibe eder. Nor-Mal insan adacıklarında, hücrelerin yanya fakın kısmını beta hücreleri, % 30’unu alfa kâereleri, % 10’unu da delta hücreleri oluş-«KUT.
Beta Hücreleri ve İnsiilin Salgıianmast
İnsülin, beta hücrelerinde salgılanır ve salgı granüllerinde depo edilir. İnsanda salgı granülleri küresel şekildedir. Köpekte ise, çomak şeklinde görülürler. Diabetikte gra-nülasyon azalır veya yok olur (degranülas-yon). Fonksiyonel durum ile salgı granülle-rinin çok yakın ilişkileri vardır. Insülin salgılanması ribosomlar aracılığı ile endop-lazmik retikulumda cereyan eıder. Mito-kondriler ve Golgi apparatusundaki enzimler ise, enerji sağlayan olayları kontrol ederek (özellikle ATP oluşumu) insülin salgılanması için gerekli enerjiyi sağlarlar, insülin molekülünün sentezi, bir protein molekülü sentezi olayı gibi gerçekleşir. Haberci ribonükleik asid (messenger RNA) tarafından kodlanmış sıra ile, amino asid-ler birbirine zincirlenir. İnsülin biyosente-zinden soıira çevTeye insülin verilmesi, beta granüllerinin “eksositoz” olayı ile gerçekleşir. Bu olay, beta granüllerinin hücre zarına doğru ilerlemesi, hücre zan ile kenetlenmesi ve kapsamını zarın öte tarafına boşaltması demektir. Beta hücresinde insülin sentezi, önce proinsülin molekülü şeklinde yapılır. Proinsülin molekülünde, insiilin molekülündeki alfa ve beta peptid zincirlerinden fazla olarak, bir de bağlayıcı peptid (c-peptid, connecting peptide).vardır (Şekil: 1-2).
Geç Faz
Erken fazdan sonra gelen ikinci fazda, yeni sentez edilen insiilin salınır. Bu fazda 30-60 dakika süresince bir plato şeklindedir. Sonra insülin salınması azalmaya başlar.
İnsülin Salınmasında Metabolik Teori ve Reseptör Teorisi
Glikozun insülin salgılanmasını uyarıcı etkisi iki ayrı teori ile açıklanmaktadır.
Metabolik Teori
Glikoz, önce metabolize olur. Glikozun metabolize edilmesiyle ortaya çıkan metabolitler, insülin salgılanmasını uyarır.
Reseptör Teorisi (Sinyal Teorisi)
Bu hipoteze göre glikoz, beta hücrelerindeki reseptör veya reseptörlerle birleşir. Oluşan bu kompleks, doğrudan doğruya insülin salmımıni uyarabildiği gibi, hücre içi bir haberci (messenger) oluşmasını kolaylaştırarak da salmımı başlatabilir. Bu ikinci görüşe, glukoreseptör teorisi adı verilir.
Katyonların Etkisi
Potasyum, yüksek konsantrasyonda olduğunda, ortamda glikoz bulunmadan da insülin salgılanmasını uyarır. Potasyum’un çevrede artmasının doğurduğu depolarizas-yonun beta hücresine kalsiyum iyonu gir-mesini arttırdığı kabul edilmektedir. Kalsiyumun, ekstraselüler ortamda bulunması, glikoz uyarısına karşı insülin cevabı için (ereklidir. Magnezyum iyonu varlığı ise, fart değildir. Sodyum katyonunun ekstra-aeilnier ortamda bulunması muhtelif uya-tanlara karşı insülin salgılanma cevabı için gereklidir. Kalsiyum ve sodyum iyonlarının, İMÜm salınmanda önemli görevleri olduğu söylenebilir.
İnsülin Salgılanması ve Salınmasına Hormonların Etkisi
Glukagon
Samols ve çalışma ark., glukagon en-jekayonunun, plazma insülin düzeyini jüuelttiğini ilk defa gösterdiler. Glukagon, karaciğerde glikojenoliz yaparak glisemiyi de yükselttiğinden, bu olayın açıklanmanda iki ihtimal de göz önüne alınmalıydı, dnkagon, glisemi’yi yükselterek (beta hüc-aeâ uyarıcısı olan glikoz ile) beta hücrenin uyarılmasını arttırabilir. Ayrıca, glu-kaganun beta hücresi üzerine doğrudan (di-■ekt) etkisi de olabilir. Daha sonra yapılan
izole pankreas deneyleri, glukagonun ikinci tip etkisi de olduğunu göstermiştir.
Büyüme Hormonu (Grouıth Hormone)
Growth hormon enjeksiyonu, beta hücrelerinde deieneresans doğurmakta, bir tür (metahipofizer) diabete sebep olmaktadır. Young’un klasikleşmiş bu deneyini hatırlayarak, büyüme hormonunun insülin salgılanmasına olumsuz etkisi olduğu sanılırsa da aslında durum, bunun aksidir. Büyüme hormonu zerkleri, beta hücresini glikoz ve diğer uyaranlara karşı duyarlı-laştırır. Bir süre devam eden bir aşırı uyarılma (över stimulation) dönemini bazı vakalarda- bitkinlik (exhaustion) izleyebilir. Bütün akromegali vakalarında diabet görülmemesi bundandır.
ACTH (Adrenokortikotrop Hormon)
İn vitro olarak, insülin salgılanmasında artmaya sebep olur.
Somatostatin
Hipotalamik bir faktör olan, aynı zamanda pankreas adacık D hücrelerinden, sinir uçlarından, mide antrum bölgesinden duodenumdan salgılanan somatostatin, insülin, glukagon ve büyüme hormonu olmak üzere her üç hormonun salgılanmasını inhibe eder.
Enteroisüler Aksis (Barsak-Adacık Ekseni)
Kliniğimizde yapılan karşılaştırmalarla da görüldüğü üzere, aynı bir kişide ağız yolu ile verilen glikoz, damar içine verilen glikozdan daha fazla insülin salgılanmasına sebep olur. Barsakta kimus değmesi ile barsak mukozasından salgılanan gastroin-testinal hormonlar, humoral yoldan pankreas adacık hücresini uyanrlar. Böylece, emilerek kana karışan glikozun beta hücresini uyancı etkisine, gastrointestinal hormonların etkisi eklenmiş olur. Sekretin etkisi ilk İncelenenler arasındadır. Daha insülin keşfedilmeden önce 1920 yıllarında İstanbul Tıp Fakültesinden Kemal Cenab, barsak preparatlarmdan hulâsalar hazırlıyor ve bunları deney hayvanlarına enjekte ederek, kanda pankreasın “bilinmeyen hormonu” nu yükseltmeye çalışıyordu. Buna, sadece ilginç bir tarihi bilgi olarak işaret ediyoruz. Barsak hormonlarından entero-glukagon da ağız yoluyla glikoz verildikten sonra kanda artar ve beta hücrelerinden insülin salgılanmaanı uyarır. Yukarda bahsettiğimiz gibi, pankreatik glukagon da insülin salgılanmasını arttırmaktadır. Ağız yoluyla
verilen, amino asidler, özellikle pankreozi-nin salgılanmasını arttırarak insülin salını-mmı uyarırlar. Son çalışmalara göre, GİP (gastric inhibitory polypeptide) en güçlü insülin salgılatıcıdır. GÎP uygulamasının açlık insülin düzeyini arttırmadan, glikoza karşı insülin cevabını arttırması, GlP’in bir güçlendirici (potansiyalize edici) olduğunu düşündürmektedir. GİP, en fazla jejunumda bulunur. GİP salgılanmasını da insülin inhibe eder. Kolesistokınin ve VÎP de insülin sekresyonunu uyarır (VİP, vasoactive intestinal polypeptide).
Otonom Sinir Sistemi, Adrenerjik ve Kolinerjiklerin Rolü
Epinefrin ve norepinefrin, glikoz uyarısına karşı insülin salgılanmasını inhibe ederler. Adrenaline’in etkisi alfa reseptörler üzerindendir. Ergotamin ile bu inhibi-törde etki kalkar. Alfa adreneriik reseptörlerin uyarılmasıyla, beta hücresinde c-AMP düzeyinin düştüğü ve adrenalinin inhibitör etkisinin bu yoldan olduğu ileri sürülmüştür. Beta reseptörlerin uyanlması ise, c-AMP düzeyinin yükselmesine ve beta hücrelerinin uyarılmasına yol açar. Phen-tolamin (regitin) alfa .bloker olduğundan, ergotamin gibi insülin salgılanmasını arttırır. Propranolol (inderal) beta bloker olarak, insülin salgılanmasını azaltır. Koliner-jik ilaçlar, bu arada asetilkolin, insülin salınmasını uyarır. Asetilkolinin insülin salınmasını uyarıcı etkisi atropin ile inhibe olur.
Amino Asidlerin Etkisi
İzole pankreas hücrelerinde veya in vivo şartlarda (per os) amino asidler insülin salgılanmasını uyarmaktadır, özellikle çocuk hekimleri, amino asidlere karşı aşırı duyarlığa bağlı olan lösin duyarlığı hipogli-semileri ile karşılaşırlar. Lösin, fenil alanin, arginin, prölin, izolösin, metionin, tripto-fan ve valin, insülin salgılatıcı etkisi gösterir. Fakat bu aminoasidierin hepsi de aynı derecede insülin salgılatıcı değildir. En güçlü-den, az etkili olanına doğru insülin salgılatan amino asidler şu şekilde sıralanabilir: Arginin, lizin, lösin, fenil alanin, valin, metionin, histidin. Amino asidlerin, bazal insülin sekresyon fazı ile ilgili olmadıkları, glikozla uyarılmış insülin salgılanmasını güçlendirdikleri kabul edilir. Avnca, amino asidlerin . per os verilme durumunda, pank-reozimin salgılanması yolundan da insülin salgılanmasını arttırdıklarından yukarda
söz etmiştik. Amino asidlerin etkilerinin görülmesi için beta hücresi içinde meta-bolize edilmelerinin şart olmadığı, metabo-lize edilmeyen amino asidlerin de glikoz uyarısına karşı insülin salgılatabildiği gösterilmiştir. Glikoz yokluğunda da insülin salgılatan tek amino asid, lösindir.
İnsülin Molekülü
Beta hücrelerinden salgılanma şeklini gördüğümüz insülin hormonu, diabet ve karbonhidrat metabolizmasının en önemli konusudur. Yukarda da görüldüğü gibi, beta hücrelerinde insülin’in on maddesi yine bir polipeptid olan proinsülindir. İnsanda, sığırda, domuzda, sıçanda, tavşanda ve balıkta insülin hormonunun önce proinsülin şeklinde sentez edildiği gösterilmiştir (Şekil: 1-2).
1967 yılında Steiner’in buluşu ile, proinsülinin 9000 molekül ağırlığında b‘ polipeptid olduğu ve tripsin etkisi ile parçalanarak o zamana kadar A ile B halkasından teşekkül ettiği bilinen insülin mol külünü verdiğini bu parçalanmanın C pe tid zincirinin ayrılması ile gerçekleşti öğrenilmiştir. Proinsülin molekülü Şe
1-2 de gösterilmiştir. C peptidi, insüT molekülünün A zincirine ait amino asid terminalini, B zincirinin C terminaliı bağlar. Türden türe C peptidinin yap: değişir. İnsanda C peptidi 31 amino a:* ihtiva eder. C peptidinde aromatik aı asidler bulunmaz.
Proinsülinin immünolojik vasıflan, i sülin molekülünün vasıflarına benzer. Proi: sülin, antiinsülin antikorlarına bağiandığr dan, radyoimmun deney ile insülin tayî ninde kısmen proinsülin de tayin edi” C-peptid ise antiinsülin antikorlar ile ıcafc siyona girmez. C peptid tayini için r; C-peptid antiserumu kullanılması gerekli C-peptide’de metabolik etkinlik yok İnsülin ve proinsülin etkisini aZaltm gibi, insüline benzer etkisi de yo Proinsülinin etkisi ise, insülin etkiâzi % 20’si kadardır. Ticari insülin prep; rmda proinsülin, küçük miktarlarda bı nabilir. Son zamanlarda insülin biy tezinde yeni buluşlar, yeni sentez sa nnı ortaya koymaktadır. Proinsülinden Ği ceki (prekürsör) protein molekülüne proinsülin adı verilmiştir. Daha öne proinsülin molekülünün dolaşan kana mediğini, çevre kanında proinsülin va nin ancak insülinoma vakalarında g düğü kabul edilmekteydi. Son yıllarda
zomal dominant olarak kalıtımla geçen “hiperproinsülinemi” durumu yayınlanmıştır. Rubenstein ve çalışma arkadaşlarının insülin ile beraber C peptid de salgılandığını göstermelerinden sonra plazmada C peptid tayini yapılması, pankreas iç salgı fonksiyonunun araştırılmasında çok faydalı olmuştur. Çünkü, diabetikierde eksojen olarak verilen insülin, hastanın kanında tayin edilen endojen insülinden radyoimmün deneylerle ayrılamamakta ve insülin kullanan diabetikierde insülin salgılanması incelene-memektedir. İnsan C-peptidinin kanda tes-bit edilmesi ise, ancak endojen insülin sek-resyönunu gösterdiğinden, pankreas için salgı fonksiyonunun kriteri olur. Bu çalışmalara örnek olarak, dışardan verilen in-sülinin pankreastan C-peptid salınmasını durdurduğunu, yani dışardan verilen insüli-nin, adacık hücresi üzerine bir süpresyon (negative feed back) etkisi olduğunu bildiren Zilker grubunun çalışmasını gösterebiliriz. C peptid, insan pankreasında bulunan bir triptik enzim ve karboksipeptidaz yardımı ile ayrıldıktan sonra, A ve B peptid zincirlerinden ibaret insülin molekülü mey-dana gelir. A zincirinde 21 amino asid, B zincirinde 30 amino asid vardır. İki zincir arasındaki disülfid köprüleri, A zincirinin 7 ve 20’ci amino asidierini, B zincirinin 7 ve 19’uncu amino asidleririe bağlar. Ayrıca A zincirinin kendi içinde de bir disülfid köprüsü olup, 6 ve Wci amino asidleri zincir içinde birbirine bağlamaktadır.
İnsülin Salgılatın ve Sentezini Arttırıcı Maddeler
Beta hücresinin fizyolojisi bölümünde glikozun insülin salgılatıcı özelliklerinden bahsetmiştik. Glikoz, yalnız depo edilen insülinin çevreye verilmesini uyarmakla kalmayıp, insülin biyosentezini de uyarır. Proinsülin sentezi de kan glikoz konsantrasyonuna bağımlıdır. Langerhans adacıkları actinomycin – D ile muamele edildikten sonra glikozun hâlâ insülin sentezinde etkili olması, glikozun bu etkisinin, ribonük-leik asid (RNA) sentezi ile ilgili olmadığını gösterir. Glikozun insülin sentezini uyancı etkisini mannoheptüloz kaldırmaktadır. Bu sebepten, glikozun sentez arttırıcı etkisini gösterebilmesi için fosforile olmasının gerekli olduğu sanılmaktadır. Çünkü mannoheptüloz fosforilasyon inhibitörüdür. Gliko-. zun insülin sentezi yanında insülin sekres-yonunu arttırıcı etkisinden ve bu etkinin
çift fazlı olduğundan, daha önce söz etmiştik. Sülfonilüre preparatlarının da insülin salgılanmasına etkisi vardır ve bilindiği gibi bu etkiden tedavide faydalanılır. Sülfonilüre preparatları pankreas üzerine hem in vivo hem de in vitro şartlarda, insülin boşaltın etki gösterirler ve glikozun etki mekanizmasından bazı önemli noktalarda ayrılırlar. Sülfonilüre preparatlarının etkisi, mannoheptüloz ile inhibe edilmez. Bu preparatlarm etkisi, glikoz konsantrasyonundan bağımsızdır. İzole edilen adacıkların oksijen kullanması üzerine de sülfoni-lürelerin etkisi yoktur. Sülfonilürelerin, fos-fodiesteraz enzimini inhibe ettikleri gösterilmiştir. Fosfodiesteraz, siklik adenozin monofosfat’m parçalanmasında rol oynadığından sülfonilüre etkisi ile hücre içi siklik AMP konsantrasyonunun arttığı ve insülin sekresyonunun bövlece başladığı düşünülmektedir. Aminoasidierin de daha önce sözü geçen insülin salgılatıcı etkileri vardır. Keton cisimlerinden asetoasetik asid’in ve yağ asidlerinden oktanoat ve butirat’m insülin salgılatıcı etkileri hayvan tecrübelerinde gösterilmişse de insanda etkileri az bilinmektedir. Vagusun, asetilkolin’in ve adrenerjik sistemin rolünden de beta hücresinin fizyolojisi bölümünde söz etmiştik.
İnsülin’in Etki Tarzı
Salgılanması ve biyokimyasal yapısını kısaca gördüğümüz insülinin etkisizliği veya yokluğu, diabete sebep olur. Fakat insülinin karbonhidrat metabolizmasına etki noktalarının aydınlanması için çok araştırmalar gerekmiştir. Halen de bu araştırmaların son sözü söylediği iddia edilemez. İnsülinin etkinliği bazı şartlar ile sınırlanır. Bunlar da; a) insülin salgılanma derecesi, b) insülinin dağılımı, c) dokunun özellikleri,
d) insülinin, özel reseptörüne bağlanma derecesi, e) doku hücresi içinde veya dışında bulunan maddeler ve iyonlar, f) diğer hormonların etkinliği gibi sınırlayıcı şartlardır.
İnsülinin çok çeşitli metabolik etkileri aşağıdaki şekilde özetlenebilir.
1- İnsülin, glikozun, amino asidlerin, bazı iyonların (potasyum) membranlardan transportunu sağlar.
2- İnsülin, glikojen sentezini ve depolanmasını arttırır.
3- İnsülin, yağ asidleri ve gliserol’den trigliserid sentezini arttırır.
4- Protein sentezini uyarır (RNA ve ;DNA sentezini uyarır).
insülin aşağıdaki olay lan inhibe eder ve şiddetini azaltır:
1- Glikojenin parçalanmasını (gliko-jenolız) insülin inhibe eder.
2- T’rigliseridlerin yağ deposunda parçalanarak yağ asidleri ve gliserol’e ayrılmasını insülin inhibe eder (lipoliz inhibis-yonu).
S- Proteinlerin yıkımını inhibe eder.
4- Glukoneogenezi insülin inhibe eder.
5- Üre yapılması (Üreogenez) insülin etkisi ile inhibe olur.
6- Ketogenezi, insülin inhibe eder.
Beyin dokusunun ve eritrositlerin glikoz kullanmasına insülinin etkisi yoktur. Barsak mukozasından glikoz emilmesine ve böbrek tüplerinde glikozun geri emili-mine insülinin etkisi yoktur.
İnsülin Reseptörü
İnsülin ‘in hücre seviyesinde etkisini göstermesi için ilk adım, hedef organların hücre membranlanndaki özel protein reseptörlerine bağlanmasıdır. Kahn ve çalışma ark. obezitede insülin reseptörleri durumunu incelemişler ve genetik obez. fare türünde (ob/ob) karaciğer hücreleri membranma insülin bağlanmasının önemli derecede azaldığını tesbit etmişlerdir. Obez insanlardan elde edilen yağ hücrelerinde (lipositler) insülin reseptörlerinin azaldığı bildirilmiştir. İnsülin reseptörleri konusunda yapılan araştırmalar obezite, insülin etkisizliği ve nonketotik diabet gibi çeşitli insülin direnci konularını aydınlatmaya yönelmiştir ve bu konuda çalışmalar sürdürülmektedir. Bazı çalışmaların sonuçlarına göre insülin reseptörü, bir yüzey glikoproteinidir. Karaciğerden ve yağ hücreleri membranlarmdan ekstraksiyonu yapılmıştır.
Yağ Dokusu ve İnsülin Etkisi
Normal ağırlıkta bir erişkinde yağ dokusu takriben 15 kg. dır. Bunun % 90‘ını trigliseridler teşkil eder. Eskiden sanıldığı gibi, yağ dokusu ölü bir doku olmayıp, her an aktif metabolizma olaylarının geçtiği bir dokudur. Trigliserid molekülü, gli-serol molekülünün OH köklerinin yağ asidleri ile esterleşmesi ile oluşur, ‘firigiiserid molekülUnün hidroliz yolu ile parçalanması bir gliserol ve 3 yağ asidi molekülUnün açığa çıkması ile sonuçlanır. Bu olaya lipoliz adı verilmektedir. İnsülin, yağ dokusunda ■ lipolizi önler. Trigliserid oluşumunu isej arttırır. Lipoliz oiayı ile lipogenez ara-
sında dinamik bir denge vardır. İnsülin eksikliği, yokluğu veya etkisizliği lipoliz lehine bu dengeyi bozar. Lipogenez olayının başlaması için vağ dokusunda alfa gliserol fosfat teşekkül etmesi gereklidir. Alfa gliserol fosfat molekülü, 3 yağ asidi molekülü ile birleşerek trigliserid molekülü oluşturur. İnsülin, yağ dokusunda glikoz tutulmasını (uptake) ve kullanılmasını arttırarak alfa gliserofosfat miktarını arttırır. Lipoliz ile açığa çıkan yağ asidleri, alfa gliserofosfat ile tekrar birleşir. Buna tekrar esterleşme (reesterifikasyon) adı verilir. Kendiliğinden ve bazal şartlarda cereyan eden lipoliz olayına bazal lipoliz denir. Bazal lipoliz kavramı in vitro, deney şartlarını ilgilendiren bir kavramdır. Açlık li-polizi kavramı bundan ayrıdır. Çünkü, in vivo açlık lipolizi üzerine, bazı hormonların özellikle büyüme hormonunun etkisi vardır. Katekolaminler, kortikosteroidler ve büyüme hormonu, lipoliz fenomenini uyarır. Tiroid hormonlarının da lipolitik etkisi vardır. Glikagon, sekretin ve serotonin de lipolizi arttırıcı maddelerdendir. Bugün bütün araştırıcılar tarafından tek bir izah tarzı olarak kabul edilmese de Randle’in tarif ettiği glikoz yağ asidi siklusu (Randle hipotezi) teorisi doğru yanları olan bir görüştür. Bu teoriye göre, insülin eksikliğine bağlı olarak kas hücresi içinde ve çevre kanında serbest yağ asidlerinin yükselmesi, kas dokusunun glikoza göre daha fazla yağ asidi kullanmasına yol açmakta, böyleee insüline karşı duyarsızlık oluşmaktadır. Yani insülin eksikliği lipoliz insüline karşı direnç şeklinde bir fâsit daire ortaya çıkmaktadır (circülus viciosus, kısır döngü).
Karaciğere İnsülin Etkisi
Eski diabet kitaplarında kanda glikoz yükselmesinin açıklanmasında iki görüş tarzı sık sık karşılaşmaktadır. Bunlardan biri fazla üretim (overproduction) diğeri ise eksik tüketim (non utilization) teorisidir. Birinci görüşe göre diabette glisemi yüksektir. Çünkü karaciğerde glikoneogenez yolu ile fazla glikoz yapılır. Ayrıca glikojenoliz olayı da şiddetlenmiştir.
İkinci görüşe göre, diabette kan glikozu, hücrelerde yeterince kullanılamadığı için yüksektir. Halen, bu iki teorinin de doğru olduğu kabul edilir, özellikle birinci görüş tarzının aydınlanması insülinin karaciğere etkilerinin iyi bilinmesi ile mümkün olur. İnsülin küçük dozlarda dahi karaciğerden çevreye glikoz verilmesini azaltır.